上海有机所何智涛团队Nat. Synth.：催化不对称的炔烯丙基取代反应

ƞ³-π金属络合物是有机金属催化不对称反应中的一类重要的中间体，基于该中间体，合成化学家发展了一系列立体选择性的烯丙基和炔丙基取代反应，实现了不饱和键的α位手性中心的高效构筑。中国科学院上海有机化学研究所何智涛（点击查看介绍）课题组致力于发展基于ƞ³-π络合物中间体的有机合成方法学 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285–7291; Nat. Commun. 2021, 12, 5626)。近日，该课题组报道了新颖的铜催化的不对称炔烯丙基取代反应，通过结合烯丙基取代和炔丙基取代反应的特点，以优异的收率、区域选择性和对映选择性获得了手性1,4-烯炔产物 (图1)。该反应也代表了尚未有研究的铜催化的不对称远程炔丙基取代反应。这一成果近期发表在Nature Synthesis 上。

图1. 不对称炔烯丙基取代反应设计。图片来源：Nat. Synth.

传统的烯丙基取代和炔丙基取代反应已经获得了深入的研究，往往被用于构筑含有一个不饱和键的手性片段。而将两种反应产物结合起来的炔烯丙基取代反应，就可以获得同时含有两种不饱和键的手性片段。那么通过定向操控转化这两种不饱和键，就有望获得更大的转化空间和应用潜力。但目前来说该领域关注较少。这可能是由于此类反应需要同时面临反应中的立体、区域和对映选择性控制的难题。另一方面传统的铜催化的炔丙基取代目前发展迅速，国内包括侯雪龙、胡向平、吴小余、肖文精、钮大文、龚流柱、游书力、张新刚、徐浩、郭武生、房新强等众多课题组都做出了非常重要的贡献。基于此，为了给高效制备手性1,4-烯炔片段提供普适性的合成途径，何智涛团队提出了一种新颖的不对称远程炔丙基取代的策略。即基于传统的铜催化的炔丙基取代，设想在炔键和离去基之间增加一个双键来促进电子的转移传递，从而推动γ-位离去基团的脱除，并调控亲核试剂的取代位点，从而获得了一系列的手性1,4-烯炔片段。

经过一系列条件的考察，该团队最终证明了该反应体系可以用于分子间或分子内的不对称转化过程，且对于不同类型的官能团具有很高的兼容性。反应可以利用三种催化体系实现，包括一价铜、二价铜以及加水的二价铜体系。特别是，该反应能在温和的条件下兼容水和空气，且能够进行克级制备。这对于过渡金属催化的不对称转化来说是极为少见的，但也体现出该反应体系潜在的应用价值。该反应体系还能够用于解决一些传统的炔丙基取代中的一些转化难题，包括含有烯基取代基的炔丙基取代反应的选择性难以控制的问题。最终该团队可以实现“炔丙基取代+脱羧炔丙基取代+炔烯丙基取代+脱羧炔烯丙基取代”的归一化转化。

图2. 反应条件及兼容性。图片来源：Nat. Synth.

作者进一步通过发展Cu/Lewis酸协同催化的模式，实现了不对称炔烯丙基醚化和烷基化反应，极大地拓展了该领域的应用范围。

图3. 碳亲核试剂和氧亲核试剂。图片来源：Nat. Synth.

随后，作者对反应机理进行了探索。通过Cu(I)和Cu(II)的络合物单晶结构，作者发现二者采用了不同的配位模式，即前者是双核双配体，后者是单核双配体。这也突破了以往会认为二者是具有类似的催化和配位模式的观点。这也符合了所观察到的非线性效应关系。KIE实验揭示了炔基铜的形成是较容易进行的过程。进一步的动力学研究揭示了反应对一价铜催化剂是二级反应，但对亲核试剂和1,3-烯炔底物均为零级反应。由此推断了如下所示的可能的机理过程。

图4. 反应机理探索。图片来源：Nat. Synth.

上述研究工作主要由上海有机所研究生马江山和上海科技大学联培研究生陆汉瑀共同完成。该研究得到了林国强院士课题组的大力支持。感谢国家自然科学基金委、上海市科委、中科院、上海有机所以及天然产物有机合成化学重点实验室的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Copper-catalysed convergent regio- and enantioselective alkynylallylic substitution

Jiang-Shan Ma, Han-Yu Lu, Ye-Wei Chen, Wei-Cheng Zhao, Yu-Ze Sun, Rui-Peng Li, Hu-Xiao Wang, Guo-Qiang Lin & Zhi-Tao He 

Nat. Synth., 2022, DOI: 10.1038/s44160-022-00176-4

研究团队简介

何智涛：2010年本科毕业于华中科技大学。2015年获得中科院上海有机所理学博士学位，导师林国强院士。2016年初至2019年底于美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组进行博士后研究。2019年12月返回上海有机所担任研究员、课题组长。已在Nat. Chem.、Nat. Synth.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem. 等杂志发表研究性论文20多篇。荣获国家高层次人才引进计划 (2020)，上海市高层次人才引进计划 (2020)，上海市启明星计划的支持 (2020)，中科院百人计划 (2021)，Thieme Chemistry Journals Award (2022), 上海科技青年35人引领计划提名奖 (2022) 。课题组目前致力于不对称催化转化和生命小分子修饰等领域。

https://www.x-mol.com/groups/He-SIOC