基于电子受体保护策略合成I型AIE光敏剂及其PDT与免疫协同治疗肿瘤

光动力治疗（PDT）是继手术、放疗、化疗和免疫治疗之后的一种无创肿瘤治疗手段，已经成为世界肿瘤防治科学中非常活跃的研究领域之一。通过控制光源的照射位置，使细胞毒性反应仅发生在肿瘤组织，从而实现肿瘤的精准杀伤，具有选择性好、毒性低、适用性广、可重复治疗、可协同手术治疗等优势。目前，PDT已广泛应用于皮肤癌、食管癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌等恶性肿瘤和癌前病变的治疗。光敏剂（Photosensitizers, PSs）是PDT中的关键要素之一，而传统的PSs如卟啉类化合物具有平面共轭结构，在生物体内发生聚集后光敏效果会降低。聚集诱导发光（AIE）型PSs可以有效避免该效应的发生，甚至在聚集态下可以提高光敏效果。因此，开发新型AIE性质的PSs具有重要的理论与应用价值。

已经商业化以及在研的大多数PSs是通过能量转移产生单线态氧（¹O₂）的II型PSs，该过程对氧气浓度的依赖程度高；在乏氧肿瘤环境下，通过电荷转移过程生成自由基类活性氧（ROS）的I型PSs对氧气浓度依赖性小，表现出更好的治疗效果。此外，I型PSs产生的ROS在抑瘤的同时亦可激活机体的免疫系统，形成PDT与免疫治疗协同的多模式联合治疗。因此，设计开发AIE性质的I型PSs，是开发基于PDT的多模式协同治疗中的关键要素之一。北京理工大学董宇平教授（点击查看介绍）团队自2009年以来一直在开发多芳基吡咯（MAPs）为核心结构的AIE荧光染料，并将所得材料用于疾病相关的检测与诊疗中（Biomaterials 2022, 283, 121409; Nat. Commun. 2021, 12, 4883; Sci. China Chem. 2021, 64: 1530; Chem. Eur. J. 2020, 26, 14947; Mater. Chem. Front. 2019, 3, 57; etc.）。

近日，该团队又以MAPs为核心结构，在吡咯的1-位上引入吸光性能优异的芘基团，2,5-位上引入给电子（D）性能优越的N,N-二甲基苯胺基团，3-位上通过烯键引入吸电子（A）性能强的多氰基呋喃烯（FE）基团，从而获得摩尔吸光系数高的D-π-A型PSs。此外，通过在受体基团FE上引入十二烷基，形成了激发态下对电子受体的保护，成功得到了具有AIE性质的纯I型PSs，如图1A所示。MAP18-C12（λ_abs = 605 nm,  λ_em = 810 nm）发射波长达到近红外II区。相比于甲基，十二烷基的引入成功保护了激发态下电子受体基团，增加了三线态的稳定性，即延长了三线态寿命长；同时减小了单线态和三线态之间的能级差(ΔE_ST)，有利于系间窜越到达三线态，为电荷转移过程提供了有利条件，如图1B所示过程。因此，将MAP18-C12与DSPE-PEG₂₀₀₀（FDA批准的双亲聚合物）共组装得到的纳米粒子MAP18-C12 NPs表现出纯I型ROS的生成，并可将M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞，体现出了PDT和免疫治疗协同的多模式联合治疗效果，如图1C示意图所示。

图1. 受体保护I型PSs的结构以及PDT与免疫协同治疗示意图

相比于甲基取代的FE（MAP17-C1），十二烷基保护FE的MAP18-C12 NPs的ROS生成能力显著提升，如图2A所示；同时，通过9,10-蒽二基-双（亚甲基）二丙二酸（ABDA）证明了该类PSs无¹O₂生成，如图2B所示；电子自旋共振谱（ESR）表明有自由基生成，如图2C所示；时间分辨瞬态吸收谱测得三线态物种的寿命长达870 μs，这有利于光敏剂通过电子转移路径进行光化学反应，从而产生I型ROS，如图2D所示，而MAP17-C1 NPs的三线态长寿命未检测到。

图2. MAP18-C12 NPs的相关性质：（A）ROS生成能力对比；（B）¹O₂生成能力对比；（C）电子自旋共振谱；（D）时间分辨瞬态吸收谱

最后，该工作通过荷瘤小鼠模型实验，再次验证了光动力和免疫治疗的协同效果，如图3所示。MAP18-C12 NPs和光同时作用的实验组，小鼠的肿瘤得到了有效抑制，寿命得到延长。对四组小鼠的肿瘤进行分析，发现实验组肿瘤处的M1细胞的占比是空白组的3.7倍，证实了活体中的免疫治疗的存在，为设计合成I型PSs提供了新的策略和指导。

图3. MAP18-C12 NPs的光动力和免疫治疗协同治疗效果

该工作发表在Nanoscale 上并被选作热点文章，第一作者是北京理工大学博士生屈佳敏，通讯作者为西华大学张亚会讲师和北京理工大学石建兵副教授。该工作得到了国家自然科学基金委的项目资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

An acceptor-shielding strategy of photosensitizers for enhancing the generation efficiency of type I reactive oxygen species and the related photodynamic immunotherapy

Jiamin Qu, Yahui Zhang, Zhengxu Cai, Bin Tong, Haiyan Xie, Yuping Dong and Jianbing Shi 

Nanoscale, 2022, 14, 14064–14072, DOI: 10.1039/D2NR02273G

导师介绍

董宇平

https://www.x-mol.com/university/faculty/50083