山东大学方浩教授团队JMC：首个SHP2和HDAC双重抑制剂通过激活肿瘤免疫增强抗肿瘤作用

由PTPN11基因编码的SHP2蛋白（含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2）在诸多与肿瘤相关的信号通路（RAS-RAF-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT和NF-κB）中发挥重要作用。由于PTP催化结构域高度保守，传统靶向催化位点的SHP2抑制剂往往缺乏足够的亚型选择性，限制了其临床应用。直到2016年，诺华研发出新型变构抑制剂SHP099，实现了对SHP2蛋白的高特异性抑制。迄今为止，已经有多个SHP2变构抑制剂进入临床研究阶段。此外，近年来研究表明，SHP2在调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能方面发挥着重要作用，已成为重要的肿瘤免疫靶点。

山东大学方浩教授和侯旭奔副研究员团队长期致力于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究。在前期工作中，运用药效团融合策略开发了一系列多功能HDAC小分子抑制剂，如HDAC-Proteasome双靶点抑制剂（J. Med. Chem. 2020, 63:4701）和HDAC-Bax多功能分子（J. Med. Chem. 2020, 63: 12083）。在近期研究中，团队开发了具有DNA靶向性的HDAC抑制剂，并阐明了该类分子对肿瘤免疫的调控作用（J. Med. Chem. 2022, 65: 3667）。

近日，方浩教授和侯旭奔副研究员团队报道了首个SHP2/HDAC双靶点抑制剂。与SHP2抑制剂和HDAC抑制剂相比，化合物8t对SHP2和HDAC的抑制活性有所提高，且对不同的肿瘤细胞系表现出更强的抗增殖活性。由于对HDAC和SHP2的协同抑制作用，化合物8t上调了α-tubulin和组蛋白H3的乙酰化水平并下调了磷酸化ERK信号。此外，化合物8t在MV4-11异种移植模型和4T1乳腺癌模型中具有比单药或联合用药更高的抗肿瘤活性，进一步证实了SHP2/HDAC双重靶向抑制剂的优势。特别是，研究团队发现，化合物8t可活化T细胞、提高抗原递呈细胞功能、促进细胞因子分泌，激活肿瘤免疫。因此，以化合物8t为代表的SHP2/HDAC双靶点抑制剂为小分子肿瘤免疫治疗研究提供了新型先导化合物。

图1. SHP2/HDAC双靶点抑制剂8t通过激活肿瘤免疫来增强抗肿瘤活性。图片来源：J. Med. Chem.

该成果于近日发表于药物化学领域的顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。山东大学药学院博士研究生刘蒙为论文第一作者，山东大学药学院方浩教授和侯旭奔副研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重大研究计划（培育）项目、面上基金、青年科学基金等项目资助。

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Discovery of Novel Src Homology‑2 Domain-Containing Phosphatase 2 and Histone Deacetylase Dual Inhibitors with Potent Antitumor Efficacy and Enhanced Antitumor Immunity

Meng Liu, Shan Gao, Tao Liang, Xueting Qiu, Xinying Yang, Hao Fang,* and Xuben Hou*

J. Med. Chem., 2022, 65, 12200-12218, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00866

方浩教授简介

方浩，博士，山东大学药学院教授、博士生导师。现任山东大学药学院常务副院长。2001年于中国药科大学取得博士学位，2001年至2002年在美国密歇根大学药学院进行博士后研究，2002年至2004年在美国北卡罗莱纳州立大学、佐治亚州立大学化学系进行博士后研究， 2004年12月起就职于山东大学。

主要从事基于靶标结构的药物设计、合成、生物活性和化学生物学方面研究。先后承担国家自然科学基金（6项）、山东省自然科学基金杰出青年基金、教育部新世纪优秀人才支持计划和企业横向等课题。近五年，以通讯作者在J. Med. Chem., Acta Pharm. Sin. B, Med. Res. Rev., J. Chem. Inf. Model., Eur. J. Med. Chem.等杂志发表SCI论文近四十余篇，获得授权发明专利10余项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/23515 

侯旭奔副研究员简介

侯旭奔，博士，副研究员，硕士生导师，山东大学青年学者未来计划。2017年于山东大学取得博士学位，2015年至2017年赴美国纽约大学Yingkai Zhang课题组联合培养，2017年至2018年在美国纽约大学进行博士后研究，2018年12月起就职于山东大学。

主要从事药物化学和药物分子设计研究，通过发展多尺度的计算策略进行基于靶点结构的药物设计和高通量虚拟筛选，并对活性先导化合物进行结构优化和生物活性评价。近年来以第一作者/通讯作者发表SCI论文30余篇，相关成果发表在J. Med. Chem., Acta Pharm. Sin. B, Med. Res. Rev., J. Chem. Inf. Model., Eur. J. Med. Chem., J. Biol. Chem.等领域权威期刊上。目前，主持国家自然科学基金、山东省自然科学基金等科研项目。