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中南大学阳华课题组Angew:巧妙利用醛、酮/偕二醇内在平衡实现烯烃的羟基多氟烷基化

有机氟化合物已被广泛用于医药、材料和农业科学领域。据统计,20%以上经批准的药物制剂和30-40%的市售农用化学品是有机氟化合物。与无氟化合物相比,氟化化合物能改善代谢稳定性、亲脂性和细胞膜透性等。值得注意的是,双(三氟甲基)甲醇衍生物已被证实具有多种治疗活性和生物学活性,已被用于丙型肝炎、癌症、糖尿病和阿尔兹海默症等的治疗,在药物设计与研发中具有广阔的应用前景(图1a)。该类化合物还可用于研制各种含氟功能性产品。除此之外,该类化合物在配体设计开发以及材料性能改性方面也具备潜在的应用。目前,双(三氟甲基)甲醇衍生物的制备主要依赖于利用毒性较大的气态六氟丙酮与有机锂、格式试剂发生亲核加成反应或与芳烃进行傅-克烷基化反应(图1b)。但气态六氟丙酮的利用受限于繁琐且危险的制备程序。另外,基于羧酸衍生物或三氟甲基酮与亲核CF3源反应合成(双三氟甲基)甲醇衍生物的策略也有报道。然而,这些策略普遍存在官能团耐受性差、所需试剂毒性大、合成步骤多等诸多弊端,使得双(三氟甲基)甲醇衍生物的制备颇具挑战性。尤为值得注意的是,以上策略仅限于富电子烯烃或芳烃的六氟异丙醇基官能团化,而对于缺电子底物的六氟异丙醇基官能团化从未被开发。

图1. 含六氟异丙醇基的生物活性分子及该类化合物的制备策略


近日,中南大学阳华教授课题组在该领域取得了突破性成果。该团队基于前期在可见光催化-膦自由基正离子实现环丁酮肟N-OH键的直接活化的基础上(Org. Lett. 201921, 2658-2662)进一步深入研究,创造性的开发了一种高效、温和的六氟异丙醇基官能团化策略。以市售易得的六氟丙酮三水合物替代传统气态六氟丙酮为反应原料,经由光氧化还原催化驱动磷酰基自由基β-裂解反应途径,实现了系列缺电子烯烃的羟基多氟烷基化,合成了一系列(双三氟甲基)甲醇衍生物(图2)。该策略具有操作简便、反应条件温和、官能团耐受性强等优点,为高效合成各种含六氟异丙醇基的分子提供了有效的方法。

图2. 缺电子烯烃的羟基多氟烷基化


首先,作者以六氟丙酮三水合物及N-(4-苯基)丙烯酰胺为原料对反应条件进行了优化,发现以[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy]PF6作为光催化剂,30 W LED蓝光作为光源,在三苯基膦和Ar氛围条件下,乙腈溶剂中反应36 h可获得最优反应结果。在确定最优条件后,作者考察了该反应底物的普适性(图3)。发现各种苯环上带有吸电子基或给电子基的丙烯酰胺均能以适中或良好的产率获得相应的(双三氟甲基)甲醇衍生物。值得注意的是,该方案也适用于系列生物活性分子的后期修饰,从而证实了该方案在后期功能化方面的潜力。

图3. 代表性丙烯酰胺底物范围


随后,对其他类型的缺电子烯烃底物进行了研究。结果表明,反应对于三氟甲基烯烃,乙烯基吡啶、苯基乙烯基砜以及缺电子的苯乙烯都能得到比较好的反应结果(图4)。

图4. 缺电子烯烃底物范围


鉴于该策略的成功依赖于对醛/酮-偕二醇内在平衡的巧妙利用,使膦介导脱氧过程能有效地生成氟代碳中心自由基。作者也初步探索了其他的含CF3的酮或醛,发现三氟甲醛水合物和含水三氟苯乙酮也是该策略合适的底物(图5a)。而后续的衍生化则进一步证明了该策略的合成潜力并拓宽了氟化骨架分子的多样性。

图5. 氟源及底物范围及衍生化


为了验证反应机理,作者进行了一系列机理验证实验,如ON-OFF实验、自由基捕获实验和荧光淬灭实验等,证实了该反应涉及非链式自由基历程,经由光氧化还原催化磷酰基自由基β-裂解反应途径实现六氟丙酮水合物的直接脱氧产生相应的氟代碳中心自由基,而后对烯烃发生自由基加成,单电子还原、质子化过程生成产物(图6)。

图6. 反应机理


综上,阳华教授课题组以市售易得的六氟丙酮三水合物替代传统气态六氟丙酮为反应原料,通过光氧化还原催化驱动磷酰基自由基β-裂解策略对六氟丙酮水合物直接脱氧,实现了系列烯烃的羟基多氟烷基化。该合成策略具有操作简便、反应条件温和、官能团耐受性强等优点。重要的是,该策略不仅弥补了传统方法仅适用与富电子烯烃或芳烃底物的空白,还将进一步丰富和发展氟化学,为具有生物医药和材料应用的(双三氟甲基)甲醇衍生物的合成提供便捷和可操作的方法。同时,该项工作也将拓展羰基化合物在光催化领域新活化模式的研究和应用。


这一成果近期发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)上,中南大学化学化工学院阳华教授、陈晓青教授、陈凯博士为论文共同通讯作者,博士研究生谢珍珍为第一作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。


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Photoredox-Catalyzed Deoxygenation of Hexafluoroacetone Hydrate Enables Hydroxypolyfluoroalkylation of Alkenes

Zhen-Zhen Xie, Yu Zheng, Chu-Ping Yuan, Jian-Ping Guan, Zhi-Peng Ye, Jun-An Xiao, Hao-Yue Xiang, Kai Chen, Xiao-Qing Chen, Hua Yang

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202211035


课题组主页:

http://faculty.csu.edu.cn/yanghua 

https://www.x-mol.com/groups/Yang_hua 


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