Science：卤原子和基团转移反应，量子隧穿克服能垒

碳自由基凭借其高反应活性已成为许多有机化合物的重要反应中间体，其中利用卤原子和基团转移策略将廉价易得的卤化物和醇/硫醇衍生物转化为碳自由基具有巨大的优势。如图1A所示，卤原子转移过程一般要遵循以下三个反应原则：i）参与此过程的三个原子（即C、X和Y）之间要共线排列，使得游离自由基（Y•）的单电子占据分子轨道（SOMO）和碳-卤反键轨道（σ*）之间有最大轨道重叠；ii）Y-卤键要比反应物中的原始碳-卤键更强，以保证此过程在热力学上是有利的；iii）快速动力学源于过渡态极性效应的相互作用，并通过电荷转移降低了反应能垒。目前通过卤原子和基团转移反应产生碳自由基通常使用锡和硅试剂，因为锡和硅自由基物种可最大限度地增强焓效应和极性效应，但这些试剂存在着毒性、成本和废物管理方面的问题，因此迫切需要发展一种温和的方法来产生碳自由基。

对卤原子转移的控制因素（热力学和极性效应）进行分析后，德国亚琛工业大学Daniele Leonori与法国图卢兹第三大学Sami Lakhdar等研究者推测氢原子H•或许是实现这类反应的合适试剂，这是因为：1）H-卤键比标准的C-卤键更强，并且在弱碱性介质中立刻解离；2）H原子可通过类质子特性促使过渡态极化，从而有利于电荷转移；3）Me₃Sn•、Me₃Si•和H•介导Cy-Br（1）的卤原子转移反应的计算研究表明，三者均是高度放热的，但是H•介导反应的动力学能垒最小。然而，如何在合成条件下生成裸H•仍是一大难题。为此，作者将注意力转向已广泛用于硅基自由基生成的proaromaticity概念，并设计合理的机制来寻找合成条件。近日，他们通过量子力学隧穿效应发展了一种独特的卤原子转移方法（图1B），即在温和的光氧化还原条件下利用环己二烯衍生物γ-松油烯作为攫取试剂，成功地实现了烷基卤化物、芳基卤化物以及几种醇/硫醇衍生物的活化，产生相应的碳自由基。实验和计算研究表明这是一种非典型反应途径，环己二烯基自由基通过有效H原子的反应性进行协同芳构化和卤原子/基团攫取，量子力学隧穿效应在其中起到了关键作用。相关成果发表在Science 上。

图1. 基于卤原子和基团转移的γ-松油烯介导的自由基生成。图片来源：Science

为了验证他们的假设，作者选择了制药行业广泛使用的脱卤反应为模型反应。具体而言，以N-Boc-4-溴哌啶（5）为模型底物，在4CzIPN（5 mol%）为光催化剂、Cs₂CO₃（1.5 equiv）为碱、NaCl/NaN₃（10 mol%）为添加剂、乙腈为溶剂的条件下用蓝色LEDs照射16 h后，γ-松油烯的存在能以定量的产率获得相应产物17（图1C）。值得一提的是，其它与γ-松油烯具有类似骨架的化合物（如1,4-环己二烯）同样可以催化该反应。另外，C-4碘化物（6）、C-4氯化物（7）、富电子芳基卤化物（8-10）甚至C-4位其它基团取代的底物均能兼容该反应，如硫化物（11）、硒化物（12）、黄原酸（13）、醇衍生物（14、15），以中等至优异的产率得到相应产物（17、18）；而烷基叠氮化物（16）则是生成相应的伯胺19。综上所述，该反应涵盖了锡和硅自由基化学经典活化策略的所有底物，并绕过了SET活化机制。

图2. 底物拓展。图片来源：Science

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了探索（图2），结果显示不同官能团化的烷基卤化物和芳基卤化物（20-59）均可实现这一转化，以良好至优异的产率获得所需产物（图2A-C），例如：游离/保护的醇和胺、缩醛、酯基、内酯、内酰胺、Bpin、醛、酮、N-杂环以及HAT-不稳定的苄基、烯丙基和α-杂原子中心等。其次，醇和硫醇衍生物（60-61）以及几种烷基叠氮化物（62-65）也能顺利地转化为相应的产物（图2D）。值得一提的是，该方法对高价值生物活性化合物（66-70）的制备同样有效（图2E），而先前的方法则通常在高温下使用有毒的锡试剂或硅试剂。最后，作者还将烷基和芳基卤化物应用于其它反应模式（图2F），例如：5-exo-trig环化（77-80）和Giese加成（81-83）。

图3. 机理研究。图片来源：Science

随后，作者通过一系列实验对反应机理进行了深入的研究（图3），具体而言：1）对照实验表明γ-松油烯和光是该反应的必要条件；2）通过激光闪光光解监测环己二烯自由基4•（λ_max=315 nm）的生成和反应性（图3A），发现在(t-BuO)₂和几种烷基/芳基卤化物的存在下用hν = 355 nm照射环己二烯后，均会导致4•的衰减并且具有相似的双分子反应速率常数（k₂ ≈ 10⁵ M^-1s^-1），这些结果与在类似猝灭剂存在下测量的硅基自由基的衰变速率形成了巨大差异。进一步分析表明裸H•的生成需要跨越15 kcal mol^–1的能量，并具有很高的动力学能垒，这与实验中所观察的快速反应性不兼容（图3B，i）；3）通过实验和DFT计算，排除了从4•开始发生的溴原子转移（以及基团转移），这是因为此过程高度吸热并且在动力学上不利（图3B，ii）。另外，4•中亚甲基质子的pK_a = 28（图3B，iii），这也排除了4•脱质子化为相应的苯基阴离子4^•-进而对底物进行SET活化的可能性；4）以上结果提示作者将芳构化与H•介导的攫卤联系起来，并且二者同时发生。计算研究表明芳构化与H•介导的卤素转移相关（图3B，iv），4•和1之间的攫溴过程非常接近热中性（ΔG° =-2.0 kcal mol^–1），但是该过程的动力学能垒较高（ΔG^‡ = 37.3 kcal mol^–1），进而阻碍反应的进行，而所观察到非常大的虚频率（ν=-1780 cm^–1）则意味着能垒非常窄。在这种情况下，一个轻粒子（如H原子）并不严格需要足够的动能来克服过渡态，而是可以通过量子力学隧穿效应来穿透能垒。随后，他们通过动力学同位素效应（KIE）实验证明氢原子隧穿效应在该反应中的重要性。

最后，作者提出了可能的反应机理（图3C）。首先，添加剂NaCl/NaN₃发生SET氧化过程生成相应的Cl•/N₃•，这些物种与γ-松油烯发生快速和有利的H-原子攫取生成环己二烯自由基4•，进而引发自由基的传递。随后，通过一个形式氢原子，量子力学隧穿效应使芳构化-卤原子转移同时进行，并将不同底物转化为相应的烷基/芳基自由基R•，再与4发生HAT过程便可得到所需产物并完成催化循环。此外，烷基/芳基自由基还可参与其它类型的反应，例如环化或Giese加成。

总结

本文作者在温和的光氧化还原条件下，利用环己二烯衍生物γ-松油烯作为攫取试剂，成功地实现了烷基卤化物、芳基卤化物以及几种醇和硫醇衍生物的活化，产生相应的碳自由基。实验和计算研究表明这是一种由量子力学隧穿效应活化的非典型反应途径。此外，作者希望利用这种碳自由基的生成策略来开发一些替代策略以挑战热力学和动力学控制的反应。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Halogen-atom and group transfer reactivity enabled by hydrogen tunneling

Timothée Constantin, Bartosz Górski, Michael J. Tilby, Saloua Chelli, Fabio Juliá,

Josep Llaveria, Kevin J. Gillen, Hendrik Zipse, Sami Lakhdar, Daniele Leonori

Science, 2022, 377, 1323-1328. DOI: 10.1126/science.abq8663

（本文由吡哆醛供稿）