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Nat. Chem.:钯催化烯烃与Lewis碱性胺的选择性氧化胺化

胺是一类重要的结构单元,广泛存在于天然产物、药物分子、农用化学品以及功能材料中。据统计,2018年销售额排名前200的小分子药物中~80%含有胺结构。如图1a所示,烯丙胺衍生物作为其中重要的分支之一,广泛应用于抗真菌药物中(如阿法替尼、喷他佐辛和萘替芬等)。目前,化学家已经发展了多种合成方法来制备烯丙胺,但是传统方法往往需要在烯烃底物上进行多步转化以引入合适的离去基团,这极大地降低了反应的原子经济性和步骤经济性。尽管钯催化烯烃的氧化胺化是直接构建C-N键最为有效的方法(图1b),但是含有游离N-H键的脂肪/芳香胺通常比烯烃具有更强的配位能力,这显著降低了钯的亲电性和催化剂的反应活性。为此,不少课题组通过以下策略来避免钯催化剂失活,具体而言:1)使用非碱性氮亲核试剂来降低胺的电子密度;2)增加N-H键周围的空间位阻;3)添加卤离子盐促进胺-钯络合物解离;4)使用富电子烯烃来增加烯烃的电子密度。然而,烯烃π体系与氮孤对电子之间的静电排斥作用以及马氏和反马氏选择性问题也是亟需解决的难题。


近日,华南理工大学江焕峰教授(点击查看介绍)课题组报道了钯催化的简单易得烯烃与各种Lewis碱性胺的选择性氧化胺化反应(图1c),以良好的收率和优异的区域、立体选择性制备了一系列烯丙胺衍生物,甚至还通过分子内胺化合成了四氢吡咯和哌啶衍生物。机理研究表明该反应是通过烯丙基C(sp3)-H键活化和随后的官能团化进行的,其中双齿膦配体可以防止活性钯配合物被胺配位毒化,从而加速了经典的C-H键活化并提高了π-烯丙基钯配合物的亲电性,而醌氧化剂则能从多方面保证催化剂的循环再生。相关成果发表在Nature Chemistry 上。值得一提的是,在本文投稿期间,M. C. White教授团队报道了钯(II)催化的烯丙基C-H键胺化交叉偶联反应,以高区域选择性(>20:1 L:B)和立体选择性(>20:1 E:Z)制备了一系列烯丙基叔胺(Science2022376, 276, 点击阅读详细)。

图1. 烯烃催化氧化胺化合成烷基烯丙胺和芳基烯丙胺。图片来源:Nat. Chem.


首先,作者选择二丙胺和烯丙基苯为模型底物对反应条件进行优化,并得到最佳反应条件:在Pd(OAc)2(5 mol%)为催化剂、1,2-双(二苯基膦)丙烷(DPPP,10 mol%)为配体、2,6-DMBQ(1.5 equiv)为氧化剂、甲苯为溶剂的氮气气氛下于70 ℃反应24 h,能以94%的分离收率得到烯丙基胺3,对照实验表明钯催化剂、膦配体和醌氧化剂至关重要,缺一不可。在最优条件下,作者考察了脂肪胺的底物范围(图2),结果显示各种链烷基胺(3-8)、环状胺(9-17)、3-吡咯啉(18)、吗啉(19)、硫代吗啉(20)、不同基团取代的哌嗪(21-25)、各种N-取代苄胺(27-34)甚至氨基醇(35)和氨基酸酯(36-38)均能兼容该反应,以中等至较好的收率和优异的立体选择性得到所需产物。对于含多个N-H位点的底物,胺化反应仅在空间位阻较小且富电子的位点上进行,例如十氢异喹啉(26)优先在N1位点进行胺化,这可能是由于N1的亲核性更强、N4的空间位阻更大。其次,作者还探究了烯烃的底物适用性,结果显示不同位置和电性基团取代的烯丙基苯(39-53)、2-烯丙基噻吩(54)和脂肪族末端烯烃(55-60)都能顺利地转化为相应的烯丙基胺衍生物。最后,作者还将该反应用于药物分子和生物活性分子的后期修饰,例如金雀花碱(61)、阿莫沙平(CCDC 2038362,62)、地氯雷他定(63)、脱氢枞胺(64)、西格列汀(65)、托莫西汀(66)、地昔帕明(67)、雌酮衍生物(68、70)和(+)-烯丙基化-δ-生育酚(69),并以中等至良好的收率(35-79%)和优异的区域及立体选择性得到相应的烯丙胺衍生物。

图2. 脂肪胺和烯烃底物范围。图片来源:Nat. Chem.


此外,该反应还能实现生物活性分子的合成。如图3a所示,从烯丙基苯和N-甲基-1-萘甲胺出发,一步法就能获得萘替芬(71,收率85%),并且能以克级规模进行制备(收率70%)。类似地,作者还通过两步法策略合成了桂利嗪(72)和氟桂利嗪(73),产率分别为92%和86%(图3b),特别是桂利嗪(72)能实现克级规模制备(1.32 g,收率72%)。最后,作者还高效地实现了I型腺苷酸环化酶(AC1)抑制剂(74)和脱落酸合成抑制剂abamineSG衍生物(75)的合成(图3c、图3d)。

图3. 通过钯催化的氧化胺化简化药物分子合成。图片来源:Nat. Chem.


接下来,作者研究了钯催化的烯烃与芳香胺的氧化胺化反应(图4)。由于芳香胺的碱性和亲和力比脂肪胺弱,导致它们与过渡金属的配位降低。值得一提是,使用单齿膦配体就可以保持催化剂的活性,同时用O2作为末端氧化剂来完成催化循环。如图4所示,不同位置和电性基团取代的芳香胺(76-96)以及各种烯烃(97-112)均能顺利地转化为相应的烯丙胺衍生物。需要指出的是,该反应还能实现分子内胺化反应,并以中等至较好的收率(35-98%)得到相应的四氢吡咯(113-122)和哌啶(123、124)衍生物。

图4. 氧化胺化反应中的芳香胺和烯烃的范围。图片来源:Nat. Chem.


为了进一步探究反应机理,作者进行了一系列实验:1)分子间和分子内竞争性动力学同位素效应(KIE)显示KIE(kH/kD)值分别为4.6和2.8(图5a),这意味着烯丙基C-H键裂解可能是决速步;2)初步Hammett研究表明吸电子基团能够提高胺化反应的速率(图5b),这意味着吸电子取代基会增加烯丙基钯中间体的活性并加速随后的官能团化;3)动力学分析显示反应速率对钯催化剂、DPPP和烯丙基苯为一级相关(图5c),这表明通过烯烃的C-H键活化形成π-烯丙基钯络合物应该是反应的决速步;4)π-烯丙基钯二聚体与二丙胺在DPPP(2.0 equiv)的存在下能以99%的收率获得目标产物3(图5d),而无配体时3的产率约为35%(无论是否存在2,6-DMBQ),这表明2,6-DMBQ作为π-受体配体不参与亲核进攻。然而,无2,6-DMBQ时催化胺化反应无法进行,并且2,6-DMBQ的量会影响收率,这意味着2,6-DMBQ在C-H键活化中至关重要;5)增加DPPP配体的量(0→2.0 equiv)会显著提高反应收率(36%→99%),这表明配体增加了π-烯丙基钯络合物的亲电性并加速了胺的亲核进攻(图5e)。

图5. 机理研究。图片来源:Nat. Chem.


最后,作者还进行了密度泛函理论(DFT)计算,结果显示DPPP-Pd络合物IM1要比芳胺配位的中间体IM''1稳定18.7 kcal mol-1(图6a),这表明膦配体可以防止芳胺底物对金属中心的毒化。另外,尽管IM1比二丙胺-Pd配合物IM'1仅稳定2.3 kcal mol-1,但是缺电子2,6-DMBQ的存在会影响IM'1的配位,导致中间体IMBQ'1的稳定性较差(图6b)。在此基础上,作者提出了可能的反应机理(图6c):首先,DPPP配体与钯中心配位得到热力学稳定的中间体IM1,它是烯丙基苯C-H键活化的活性物种。尽管一个OAc-配体与烯丙基苯之间的配体交换需要吸收10.9 kcal mol-1的能量,但是生成的中间体IM2对C-H键活化具有更高的活性。随后,IM2经过渡态TS1从烯丙基苯的C3位攫取氢原子并产生烯丙基阴离子,其C1位与Pd(II)中心结合得到中间体IM3IM3解离一个膦配体并形成η3-烯丙基络合物IM4。接着,IM4通过质子穿梭辅助(proton-shuttle-assisted)过渡态TS2进行亲核进攻引发C-N键的形成,即二丙胺的氮原子进攻C1位形成中间体IM5,最后释放产物并再生催化剂。

图6. 底物与配体之间的配位竞争和有效催化循环的DFT研究。图片来源:Nat. Chem.


总结


江焕峰教授课题组在钯催化剂、2,6-二甲基-1,4-苯醌和膦配体的作用下,实现了简单烯烃与各种Lewis碱性胺的氧化胺化反应,成功地制备了一系列烷基/芳基烯丙胺以及四氢吡咯和哌啶衍生物,同时还实现了多种药物分子和生物活性分子的后期修饰。该方法不仅解决了氧化胺化中长期存在的问题,而且极大地促进了现有化学药物的后期修饰和新小分子药物的发现。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Palladium-catalysed selective oxidative amination of olefins with Lewis basic amines

Yangbin Jin, Yaru Jing, Chunsheng Li, Meng Li, Wanqing Wu , Zhuofeng Ke, Huanfeng Jiang

Nat. Chem2022, DOI:10.1038/s41557-022-01023-x


导师介绍

江焕峰

https://www.x-mol.com/university/faculty/16851 


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