重访芳烃Claisen重排：“化整为零”策略

芳烃Claisen重排反应是芳烃衍生化的重要手段之一。传统芳烃Claisen重排受限于严苛的反应条件，反应模式较为单一（Synthesis 2018, 50, 1750）。相较而言，基于超价键形成与断裂的芳基亚砜和芳基高价碘的重排反应具有重排驱动力强，重排前体原位形成的特点，这为芳烃Claisen重排的发展，提供了新的契机。近年来，浙江师范大学彭勃（点击查看介绍）课题组根据该类重排有异于传统重排的特点，提出“化整为零”的策略，构建了传统Claisen重排难以构建的重排前体，由此发展了一系列新颖的芳烃Claisen型重排反应。近日，课题组应邀在Accounts of Chemical Research 上发表题为“Revisiting Aromatic Claisen Rearrangement Using Unstable Aryl Sulfonium/Iodonium Species: The Strategy of Breaking up the Whole into Parts”的综述文章，总结了该研究团队自2015开始在该领域的系列工作，并对该领域未来的发展和机遇进行了展望。

图1. 作者工作概况。图片来源：Acc. Chem. Res.

自从1912年Ludwig Claisen发现烯丙基芳基醚、烯丙基烯基醚的重排以来，Claisen重排反应一直备受合成化学家的关注。经过一个多世纪的发展，Claisen重排已经成为一种重要的合成工具。其中，脂肪族Claisen重排得到长足发展，涌现出Carroll rearrangement、Ireland-Claisen rearrangement、Meerwein–Eschenmoser rearrangement、Johnson rearrangement、Bellus-Claisen rearrangement等十余种Claisen重排的变种反应。然而与脂肪族Claisen比较，芳香族Claisen重排发展相对缓慢。这可能是由于芳烃Claisen重排涉及更具挑战的去芳香化过程。例如：苯基烯丙基醚的热力学重排需要在200-300 °C才能发生（图2a）。更困难的是相应的硫和氮取代的芳烃Claisen型重排。这类重排往往给出重排后环化或者直接脱烷基化产物（图2b和2c）。

为了提高芳烃重排效率，化学家们主要发展了两种策略。最常用的策略是引入Lewis酸或者Bronsted酸，通过与重排前体中杂原子的配位，降低其电子云密度，从而促进重排的进行。另一种是在重排前体中，引入缺电子杂原子促进重排的进行（图2d-2f）。例如，与难以重排的烯丙基苯胺比较，烯丙基苯基季铵盐更容易重排（图2c vs 2d）。Procter等人发现，与烯丙基苯硫醚比较，烯丙基硫鎓盐更容易重排（图2b VS 2e）（Org. Lett. 2011, 13, 5882）。此外，Oh等人意外发现烯丙基苯基高价碘也较易进行芳烃重排（图2f）（Tetrahedron Lett. 1988, 29, 667）。理论计算表明，这类硫鎓盐或者高价碘的重排，相对传统Claisen重排拥有更低的重排能垒。尽管重排条件温和，该类重排反应并未获得太多的关注。直到最近10年，Procter、Yorimitsu、Shafir、Ochiai、Maulide、Zhu、Wengryniuk、Hyatt、Kita、Padwa 等课题组都参与到这类反应的研究中，先后发现炔丙基硅、内炔、β-二羰基化合物、苯酚衍生物等亲核试剂，都适用于该类重排反应。由此，极大的推动了该领域的发展（Tetrahedron Lett. 2016, 57, 2673）。然而，这种将亲电性芳烃与特定亲核试剂一步混合实现重排的策略，缺乏对反应的精准控制，常常导致反应底物局限性较大，同时也限制了反应模式的推陈出新。

图2. 芳烃Claisen重排的例子和作者的工作。图片来源：Acc. Chem. Res.

在过去七年里，浙江师范大学彭勃课题组对这类芳基硫鎓盐/高价碘的重排反应产生了浓厚的研究兴趣（图2）。该研究起始于对芳基亚砜与烷基腈的[3,3]-重排反应的意外发现（JACS. 2017, 139, 4211）。通过对这一意外发现的研究，他们注意到该类反应的两个特质：（1）四价硫和三价碘的氧化性释放，使得重排可在温和条件下自发进行；（2）与传统Claisen重排不同，反应无需预先合成相对稳定重排前体，仅需原位构建重排前体，随即自发重排。这样两个反应特点，简化了反应步骤，提升了反应的可变性，赋予了化学家进一步发展该类重排反应的空间。由此，他们拟定了两种有别于传统重排化学的两个研究策略。其一，“化整为零”策略，即将已知的一步构建重排前体化解为两步或者多步，以此实现对每一步反应的精准控制，这样不仅提升反应的整体效率，拓宽了反应的适用范围，更为发展新重排模式创造了机会。例如，基于最初的发现，他们进一步发展了芳基亚砜的[5,5]-重排、芳基高价碘的不对称重排、Morita-Baylis-Hillman (MBH)-型重排等多种新重排模式。另一种策略则是借助四价硫和三价碘的氧化驱动力，以及重排中间体中烯酮亚胺结构张力，发展芳基高价碘的高速重排，由此解决了芳基高价碘重排效率偏低的问题，并进一步发展了首例芳基高价碘的重排去芳香化反应。这篇综述，重点阐述了“化整为零”策略的诞生，以及基于该策略发展的芳基亚砜/高价碘重排反应，更重要的是阐述了他们发展每个重排反应的底层逻辑。

图片来源：Acc. Chem. Res.

该成果近日发表在Accounts of Chemical Research，并作为8月份期刊的封面（封底）论文予以重点推介。封面表达了：“化整为零”策略不仅在日常生活中发挥重要作用，可将复杂的事物逐步拆解，“化整为零”，化繁为简，也在重排化学中发挥重要作用。文章第一作者是浙江师范大学梁俞辰博士。该系列研究的理论计算部分由中国科学院大学汪志祥研究员和海南师范大学常勇慧教授完成。该研究工作得到国家自然科学基金项目（22071219, 21502171），浙江省杰出青年基金（LR20B020001）等资助。

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Revisiting Aromatic Claisen Rearrangement Using Unstable Aryl Sulfonium/Iodonium Species: The Strategy of Breaking Up the Whole into Parts

Yuchen Liang and Bo Peng*

Acc. Chem. Res., 2022, 55, 2103–2122, DOI: 10.1021/acs.accounts.2c00263

导师介绍

彭勃

https://www.x-mol.com/university/faculty/41618