6-羟基菲并喹喏里西啶生物碱衍生物的抗癌活性和机制的研究

南开大学的汪清民教授（点击查看介绍）课题组与中科院上海药物研究所的蒙凌华教授（点击查看介绍）团队开展合作，对设计合成的6-羟基菲并喹喏里西啶生物碱衍生物进行抗癌活性和机制的研究，发现该类化合物具有非常好的抗癌活性，其中代表化合物的机制研究表明化合物阻滞S周期进程，抑制细胞增殖，从而发挥抗肿瘤的作用。

天然产物是抗肿瘤药物的重要来源之一。娃儿藤碱（Tylophorine）是1935年从印度娃儿藤中分离得到的生物碱，研究表明这类具有菲并吲哚里西啶骨架的生物碱具有强大的抗肿瘤、消炎和抗病毒等作用。其中代表性的娃儿藤碱类似物DCB-3503 （NSC-716802, 1）对NCI抗肿瘤候选化合物筛选平台中59株肿瘤细胞的平均生长抑制IC₅₀（GI₅₀）为10^-8 M 左右，并且能够抑制多药耐药肿瘤细胞的增殖。密花娃儿藤碱（Tylocrebrine）作为抗肿瘤候选化合物曾一度进入临床Ⅰ期研究，但因具有严重的神经系统毒性被迫终止。尽管国内外对这类化合物的抗肿瘤机制已有较多报道，但其确切的作用靶点仍不够明确。

南开大学的汪清民教授课题组与中科院上海药物研究所的蒙凌华教授团队开展长期的合作，对娃儿藤碱类似物进行合成、抗癌构效关系和抗癌作用机制的研究，旨在寻找更为有效的衍生物，并揭示其新的抗肿瘤作用靶点。

前期的合作研究发现，菲并吲哚里西啶生物碱6-O-脱甲基安托芬（6-O-Desmethylantofine）具有比安托芬（Antofine）更强的抗癌活性，而菲并喹喏里西啶化合物是菲并吲哚里西啶化合物的结构类似物，代表性化合物侧后壳桂碱（Cryptopleurine）表现出比菲并吲哚里西啶化合物更高的抗癌活性（Eur. J. Med. Chem., 2012, 51, 250-258）。因此，作者设想6-O-脱甲基侧后壳桂碱（6-O-Desmethylcryptopleurine）可能会表现出更高的活性。

作者设计合成了6-O-脱甲基侧后壳桂碱（2）以及6-O-酰基化、烷基化产物用来研究该位置取代基对抗癌活性的影响。为了同时研究化合物手性对活性影响，作者还设计了一条合成手性6-O-脱甲基侧后壳桂碱的合成路线。

作者对合成的目标化合物以及中间体进行了活性筛选，发现大部分化合物对A549（人肺腺癌细胞）和BEL-7402（小柴胡汤逆转人肝癌细胞）表现出极好的抗增殖能力，其中光学纯的2-R和21-R的IC₅₀值（抑制中浓度值）低至1 nM。

作者选取活性最高的非天然光学纯2-R作为代表化合物，检测其抗肿瘤作用瘤谱，发现2-R能显著抑制血液肿瘤及多种实体瘤细胞的生长，包括三种多药耐药细胞，具有广谱的细胞抑制活性。对30株人肿瘤细胞株的平均IC₅₀为2.1 nM，显著优于对照化合物1（平均IC₅₀ = 165.4 nM）。

深入的机制研究表明，2-R具有显著抑制BEL-7402细胞的生长增殖及克隆形成能力，能阻滞细胞周期进程，导致细胞S期阻滞，显著抑制DNA的合成，但不能引起DNA双链的断裂。该化合物不能诱导细胞发生自噬，且其高剂量长时间作用于细胞不能显著诱导细胞的凋亡或死亡。2-R还具有抗多药耐药的作用，对耐药细胞的增殖抑制活性与亲本细胞中的相似，RF值在1左右，从而阻滞耐药细胞的周期进展。

综上所述，非天然的菲并喹诺里西啶类生物碱2-R具有广谱抗肿瘤、活性强的特点，优于对照化合物DCB-3503（1）。机制研究表明，2-R可抑制细胞DNA的合成，阻滞S周期进程，抑制细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用。这一成果发表在Journal of Medicinal Chemistry 上。南开大学的副研究员刘玉秀和上海药物所的硕士研究生卿丽华、南开大学的硕士研究生孟垂松为共同第一作者，汪清民教授与蒙凌华教授为共同通讯作者。

该论文作者为：Yuxiu Liu, Lihua Qing, Chuisong Meng, Jiajie Shi, Yan Yang, Ziwen Wang, Guifang Han, Yi Wang, Jian Ding, Ling-hua Meng and Qingmin Wang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

6-OH-Phenanthroquinolizidine Alkaloid and Its Derivatives Exert Potent Anticancer Activity by Delaying S Phase Progression

J. Med. Chem., 2017, 60, 2764, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01502

刘玉秀简介

刘玉秀，南开大学化学学院元素有机化学研究所，副研究员，硕士生导师；1997年于南开大学获得硕士学位并留校工作，2003年获得南开大学博士学位，2008年在美国西弗吉尼亚大学做访问学者。

研究领域为具有生物活性化合物的分子设计、有机合成、构效关系研究及作用机制研究；主持或参与多项国家级、省部级课题，在相关领域发表SCI论文60余篇，其中第一作者或通讯作者30余篇。

导师介绍

汪清民

http://www.x-mol.com/university/faculty/11909

蒙凌华

http://www.x-mol.com/university/faculty/44733

刘玉秀

http://www.x-mol.com/university/faculty/11877