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CRISPR系统“非经典”功能：影响细菌特性和宿主免疫 | Mol Biomed文章荐读
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CRISPR-Cas系统存在于大多数细菌和古生菌中，构成了细菌基因组中独特的结构和功能单位，是细菌对抗外来基因组分的有力武器。20年前CRISPR-Cas正式登上历史舞台。10年前CRISPR-Cas作为基因编辑系统首次得以应用，从此开启了基因编辑及治疗领域新的里程碑，并很快冠以“魔剪”之称，近10年来相关的研究势如破竹，数量呈惊人的爆发式的增加。相比之下，细菌CRISPR-Cas系统对细菌自身的基因有何影响以及如何调节还存在许多未解之谜。
近日，Molecular Biomedicine发表综述文章“CRISPR-Cas systems target endogenous genes to impact bacterial physiology and alter mammalian immune responses”，概述CRISPR-Cas系统通过靶向细菌自身基因从而调节细菌生理特征和宿主免疫反应的最新研究进展1。
本文共同通讯作者为美国北达科塔大学生物医学系吴敏教授，华中农业大学戴梦红教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科夏振炜教授，第一作者为上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科医生，吴群博士。
该综述比较客观和全面探讨了CRISPR-Cas系统对细菌生理特性的调控。CRISPR-Cas系统通过靶向多种自身基因调节细菌不同的功能，如生物膜形成、毒力、群体感应（QS）和细菌耐药性，进一步影响真核宿主对细菌免疫应答的强度。且与很多文章讨论CRISPR-Cas系统当前热门的经典的基因编辑功能不同，该文从全新的角度揭示了CRISPR-Cas系统的“非经典”功能（non-canonical function），阐释了细菌致病性及耐药性发生改变的可能的发病机制。
图1 I和II型CRISPR-Cas系统调节内源性基因转录
既往的“非典型”功能主要涉及Type I和Type II CRISPR，新近的一项研究表明，M. tuberculosis中的三型CRISPR系统（Type III-A系统）可能通过向细胞外分泌CRISPR/Cas蛋白来直接诱发宿主免疫应答。研究发现在细胞培养和动物实验中，细菌分泌的CRISPR/Cas蛋白Csm1、3、5和6和Cas6蛋白激活了免疫反应，上调促炎因子的表达以及活动性肺结核患者的T细胞和巨噬细胞中IFN-γ的释放2。最近，研究者通过RNA-seq分析发现在QS突变株ΔlitR中的I-F型CRISPR-Cas表达显著增加，litR是Aliivibrio wodanis主要的QS调节因子，该研究提示litR对细菌I-F型CRISPR-Cas的产生有负向调节作用3。
该文探讨了不同的CRISPR-Cas系统在细菌发病机制中发挥着不同的作用。细菌I-E型CRISPR-Cas系统可能仅部分调节某些内源性mRNAs的转录，以作为制衡和调节细菌与噬菌体相互博弈、相互作用的手段。这种类型的CRISPR自我调节可能导致旁观者（即非特异性）效应，也可能间接改变宿主免疫反应的格局。
图2 CRISPR-Cas系统通过调节多个信号通路参与宿主固有免疫和炎症反应
总之，细菌的CRISPR-Cas系统在细菌生物学特性中起到至关重要的作用，与细菌自身的病理生理密切相关。近年来，利用CRISPR-Cas系统对细菌耐药性、细菌毒力及细菌生物膜等进行调控逐渐成为研究的热点。
参考文献：
Wu, Q., Cui, L., Liu, Y. et al. CRISPR-Cas systems target endogenous genes to impact bacterial physiology and alter mammalian immune responses. Mol Biomed 3, 22 (2022). https://doi.org/10.1186/s43556-022-00084-1
Jiao J, Zheng N, Wei W, Fleming J, Wang X, Li Z, et al. M. tuberculosis CRISPR/Cas proteins are secreted virulence factors that trigger cellular immune responses. Virulence 2021; 12:3032-44.
Maharajan AD, Hjerde E, Hansen H, Willassen NP. Quorum sensing controls the CRISPR and Type VI secretion systems in Aliivibrio wodanis 06/09/139. Front Vet Sci 2022; 9:799414.
How to cite this article：
Wu, Q., Cui, L., Liu, Y. et al. CRISPR-Cas systems target endogenous genes to impact bacterial physiology and alter mammalian immune responses. Mol Biomed 3, 22 (2022). https://doi.org/10.1186/s43556-022-00084-1
作者简介
吴敏，博士，博士生导师，美国University of North Dakota生物医学系终身教授，主要从事细菌感染的分子机制研究，1983年毕业于泸州医学院获医学学士学位，1997年英国University of Leeds获博士学位，1997-2000年Indiana University Medical Center博士后，2003年至今先后任美国北达科塔大学 Assist Professor, Associate Professor, Full Professor。研究成果发表在Mol Cell，Nature，Nat Microbiol，Nature commun， Cell Host Microbe， Science Signal等国际期刊。
Molecular Biomedicine简介
Molecular Biomedicine是由全球领先出版商Springer Nature发行的同行评审的在线OA期刊（https://www.springer.com/journal/43556），及时出版基于分子角度的生物医学领域的基础研究与临床研究关注，重点关注人类疾病的发展机制、预防、诊断和治疗等方面的研究进展。
Molecular Biomedicine也已被PubMed、DOAJ等数据库收录。该期刊主编由荷兰格罗宁根大学Arnold J.M. Driessen教授（荷兰皇家科学院院士）和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全教授（中国科学院院士）担任。魏于全院士还担任MedComm和Signal Transduction and Targeted Therapy（2021年IF 38.1）的主编。
Molecular Biomedicine重点关注以下主题：表观遗传学、基因组学和蛋白质组学、基因编辑、RNA生物学、信号转导、结构生物学、疾病的早期诊断和生物标记、基因治疗、细胞治疗和免疫治疗、小分子靶向治疗、分子成像、医学人工智能、再生医学等。在2020年至2022年，免收出版费（APC），对重要原创成果采取“快速通道”模式，最快一周可完成审稿与接收。
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