Science：分子编辑新进展，吲哚骨架“N”插入

如今，小分子药物研发通常需要针对大量化合物库的筛选测试，因此，未来开发更有效药物的一个关键前提是扩大现有的活性化合物库。有机化合物的后期修饰可以大大增加结构多样性，而无需复杂的从头合成过程，是药物化学家的常用策略。长期以来，开发多样且通用的C–H键官能团化反应是生物活性分子后期修饰的核心。相比之下，如果能对分子的核心骨架进行直接修饰，比如插入或者删除特定的原子，则可能完全改变分子的物化性质、生物活性、药学性质等，进一步扩大化学空间。可惜的是，这种直接修饰分子核心骨架的“分子编辑”方法并不常见。以芳香族碳骨架为例，其C–C键的惰性使之很难进行单原子插入反应。尽管如此，近年来化学家们还是已经开发出一些碳/氧原子插入/删除的分子编辑反应来重塑分子骨架。鉴于氮原子普遍存在于生物活性分子中，因此通过氮原子的插入或删除来直接修饰有价值的核心结构具有重要的意义。目前，不少课题组已成功地开发出一系列方法来实现分子骨架中的氮删除（Nature, 2021, 593, 223-227，点击阅读详细；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 20678-20683，点击阅读详细；J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 18864-18870; Synthesis, 2021, 53, 1760-1770），但是有关氮原子插入的方法仍然十分有限。

吲哚骨架是活性药物分子和天然产物中最常见的含氮杂环之一，被视为后期骨架编辑的理想底物。如图1A所示，将氮原子直接插入吲哚骨架可获得具有药物活性的N,N-杂环化合物，例如喹唑啉类或喹喔啉类，同时不会改变原有的取代模式。近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）的Bill Morandi教授课题组利用吲哚捕获氨基甲酸铵和高价碘试剂生成的亲电碘氮宾策略，成功地实现了对吲哚骨架的氮原子插入，获得了一系列喹唑啉或喹喔啉等生物电子等排体。该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且还能实现生物活性分子和药物分子的后期修饰。相关成果发表于Science 上。

图1. 吲哚骨架的后期修饰。图片来源：Science

首先，作者寻找一种合适的试剂来充当亲电氮原子供体，即通过市售的高价碘试剂与氮源原位生成亲电碘氮宾（iodonitrenes，图1B），但是该类试剂常用于骨架编辑中的氮删除而非氮插入，并且还表现出独特的反应模式。为此，作者试图将底物与氮原子供体经[2+1]环加成反应形成氮丙啶中间体，随后消除碘苯、芳构化便可获得扩环产物喹唑啉。另一方面，吲哚氮原子会与亲电碘氮宾物种反应形成不稳定的异二氮烯中间体，从而导致碳骨架的缩环（图2A）。基于此，作者在氮原子上引入保护基，以达到抑制氮反应性和易离去的双重作用。对多种保护基团进行初步研究后，作者发现带有硅基和其它常用保护基（如：叔丁氧羰基、乙酰基和甲基）的吲哚均可顺利获得所需产物喹唑啉（8a），其中叔丁基二甲基硅基（TBS）保护的吲哚反应效果最佳（图2B）。对反应条件进一步优化后，作者发现[双(三氟乙酰氧基)碘]苯（PFIA）和氨基甲酸铵是最佳的反应组合，能以83%的收率获得产物8a（图2C）。

图2. 反应开发及条件筛选。图片来源：Science

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示不同位置和电性基团（如：卤素（8b-8f）、酯基（8g-8h）、氰基（8i、8j）、砜（8k）、羧基（8l）、醚（8m-8o、8q-8r）、硅醚（8p））、未保护哌啶（8s）、缩醛和伯、仲、叔醇（8t-8w）甚至杂芳环（如：吡啶（8y）、苯并呋喃（8z））取代的吲哚底物均可兼容该反应（图3A），以中等至较好的收率获得相应的喹唑啉产物，尽管8s的收率较低，这可能是由于仲胺倾向于形成异二氮烯，导致缩环产物的形成。另外，该策略还能以中等收率将TBS保护的氮杂吲哚转化为相应的1,3,8-三氮杂萘（8x）。值得注意的是，在2-、3-或7-位带有取代基的吲哚（8ab、8ac、8ad）以及2,3-二取代吲哚（8ae）也能顺利地实现这一转化（图3B），进一步展现出该策略对于近端取代基的兼容性，其中8ab和8ac的结构经X-射线衍射分析证实。如图3C所示，带有五元（9a）或六元（9b）环稠合的2,3-二取代TBS-吲哚底物能以良好至优异的收率获得相应的喹喔啉产物（10a、10b），而七元环稠合的吲哚底物（9c）则是重排为喹唑啉类骨架，但由于固有的环应变，活性中间体被亲核溶剂进攻得到相应的甲醇加合物（10c），X-射线衍射分析证实了这一结果。最后，作者还对9a的反应过程进行了密度泛函理论（DFT）计算，结果显示喹喔啉产物的重排很可能是受热力学控制的。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

为了展示该方法的合成潜力，作者进行了一系列转化（图4）。具体而言：1）受保护的色氨酸（11a）可以良好的收率获得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸（12a），并且能以8 mmol规模进行反应；2）神经激素褪黑素（11b）和β-肾上腺素受体拮抗剂吲哚洛尔（11c）的核心骨架同样可以修饰，并获得相应的喹唑啉（12b、12c）；3）含有α, β-不饱和酰胺的N-阿魏羟色胺骨架（11d）也可以较好的收率（81%）转化为喹唑啉衍生物（12d）；4）生物活性分子匹普利宁衍生物（11e）以及brevianamide F的类似物（11f）均能实现这一转化，并得到相应的喹唑啉衍生物（12e、12f）；5）三环tryptoline-3-羧酸（11g）和1,2,3,4-四氢-7-苄氧基环戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸（11h）也能成功地转化为相应的喹喔啉产物（12g-12h）。

图4. 后期修饰。图片来源：Science

总结

Bill Morandi教授课题组利用吲哚捕获氨基甲酸铵和高价碘试剂生成的亲电碘氮宾策略，成功地实现了对吲哚骨架的氮原子插入，获得了一系列喹唑啉或喹喔啉等生物电子等排体。该方法具有条件温和、官能团耐受性好等优点，并且对生物活性分子的后期骨架修饰也有很好的效果。

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Late-stage diversification of indole skeletons through nitrogen atom insertion

Julia C. Reisenbauer, Ori Green, Allegra Franchino, Patrick Finkelstein, Bill Morandi

Science, 2022, 377, 1104-1109, DOI: 10.1126/science.add1383

（本文由吡哆醛供稿）