JACS：催化不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应

开发新型、高效的合成方法来构建具有多个官能团的手性分子，对现代有机合成领域具有重要的推动作用。近年来，烯醇硅醚作为亲核试剂参与的不对称插烯反应的相关研究取得了相当大的进展，此类反应的优点在于可以有效地生成至少包含三个官能团的分子结构。尽管在这一领域取得了令人瞩目的成就，但是，值得注意的是，烯醇硅醚参与的不对称插烯反应仅限于Mukaiyama羟醛反应、Mannich和Michael加成反应等，通常采用醛、亚胺和不饱和羰基化合物作为亲电体，因此，亟待发展新的反应类型从而拓展亲电体的类型。此外，在烯醇硅醚参与的插烯特别是双插烯反应中，区域选择性的控制极具挑战性。

铜催化的不对称炔丙基取代反应为合成多种光学活性的炔丙基化合物提供了有效途径。该类反应具有反应条件温和等特点，能够将外消旋的炔丙醇衍生物转化为手性目标分子。反应的关键步骤为亚丙二烯基铜中间体接受亲核试剂的进攻。然而目前发展较为成功的是单亲核中心C亲核试剂参与的反应，对于含多亲核位点的烯醇硅醚（A或B）亲核试剂参与的炔丙基取代反应，需要同时解决区域选择性控制、对映选择性控制以及抑制多种副产物等问题（图1b）。一直以来，这些问题没有得到解决。

华中师范大学徐浩教授（点击查看介绍）课题组一直致力于催化不对称炔丙基取代反应的相关研究，该课题组基于前人的工作，利用改进的双吡啶N,N,P-三齿配体和铜盐作为催化剂，实现了炔丙基胺化（RSC Adv., 2020, 10, 38478−38483）与烷基化反应（Chin. Chem. Lett., 2022, 33, 867−870）。近日，徐浩教授课题组利用该类催化剂成功实现了催化不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 催化不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应

首先作者以炔丙醇酯1a和烯醇硅醚2作为标准底物，对配体、温度、溶剂、催化剂当量等条件进行了筛选（图2）。实验结果表明，以CuCl/L7（5 mol%）为催化剂，MeOH/DCM（1:6）作为反应溶剂，DIPEA（2.0 equiv.）作为碱，H₂O（2.5 equiv.）作为添加剂，-40 ℃下反应，以84%的产率和95:5的er得到单插烯产物3；以64%的产率和95:5的er得到双插烯产物5。

图2. 反应条件筛选

随后，在最优反应条件下作者对底物的适应范围进行了考察（图3）。首先考察了不同基团取代的各类芳基炔丙醇酯，均能取得中等至优秀的产率和优秀的对映选择性。烷基类炔丙醇酯底物同样可以适用于该反应，大大拓展了底物的范围。此外，作者还将该方法应用到多种生物活性分子的后修饰中，例如，当使用天然产物（如紫苏醛、表雄酮和葡萄糖）衍生的炔丙醇酯时，可以以优异非对映选择性得到目标产物。

图3. 底物拓展

为了提升该反应的应用价值，作者进行了克量级规模合成及衍生化研究，均能取得很好的效果。此外，结合化学转化还实现了立体多样性的合成（图4c）。

图4. 衍生化实验

最后，作者进行了一系列机理实验。非线性研究结果表明了L7的ee值与目标产物的ee值之间存在线性关系，这表明活性催化物种为单金属单配体配合物。络合物单晶结构进一步证实了这一点。结合机理实验和文献报道，作者提出了可能的反应机理。通过与武汉大学的戚孝天教授合作，利用理论计算解释了反应优秀的区域选择性控制。

总结

作者报道了铜催化不对称插烯与双插烯炔丙基取代反应，该策略具有底物范围广、区域选择性高、对映选择性优秀、官能团兼容性好及反应条件温和等优点。同时，铜盐和新型双吡啶N,N,P-配体的络合物被证明是一种强大的催化剂，在多类不对称炔丙基取代反应中得到应用。华中师范大学2019级硕士生钱浩东与2021级博士生李志恒为本论文的共同第一作者，徐浩教授为唯一通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Catalytic Asymmetric Vinylogous and Bisvinylogous Propargylic Substitution

Hao-Dong Qian,^# Zhi-Heng Li,^# Shuang Deng, Chaochao Yao, Hua-Ming Xiang, Guang Xu, Zi-Qi Geng, Zihao Wang, Linfeng Chen, Chunrong Liu, Cuiju Zhu, Xiaotian Qi, and Hao Xu*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c06560

进一步了解徐浩课题组，请查看课题组网站：

http://www.xu-chemlab.com/

https://www.x-mol.com/groups/Xu_Hao