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ACS Nano | 联硒透明质酸纳米抗氧化剂清除ROS缓解结肠炎

纳米科技

作者：X-MOL 2022-08-24

英文原题：Design of Diselenide-Bridged Hyaluronic Acid Nano-antioxidant for Efficient ROS Scavenging to Relieve Colitis

通讯作者：

聂广军，国家纳米科学中心

孟幻，国家纳米科学中心

张银龙，中国科学院大学

作者：Jiaqi Xu (徐嘉琪), Tianjiao Chu (初天娇)， Tingting Yu (余婷婷)，Naishi Li(李鼐士)，Chunling Wang (王春岭)，Chen Li(李晨)

背景介绍

活性氧(ROS)的过度产生是炎症性肠病(IBD)的一个重要病理特征，是导致信号转导失调、炎症反应和DNA损伤的直接诱因。ROS过度堆积是IBD病理过程中的核心环节，直接加速病程发展和恶化。因此，清除ROS已成为一种行之有效的IBD治疗策略。但是，正常水平的ROS在维持细胞的信号转导具有重要的生理意义。综合上述双重因素，抗氧化剂用于IBD治疗需要在特定部位的特定细胞内发挥作用，非靶向的抗氧化疗法不仅无效，还会影响其他细胞的生理平衡。

纳米药物作为靶向递送的重要工具，不仅可以克服肠道复杂的环境递送活性成分，还可以通过设计实现对特定细胞的抗氧化特性。其中，联硒键（-Se-Se-）可氧化为硒酸（SeOOH）或还原为硒醇（SeH），而硒醇可继续消耗O₂•-经脱水回到联硒键形态，这为联硒键用于IBD的抗氧化治疗提供了有利的理论基础。

文章亮点

近日，国家纳米科学中心聂广军研究员、孟幻研究员和中国科学院大学张银龙副教授在ACS Nano上发表了联硒透明质酸纳米抗氧化剂通过清除ROS以缓解结肠炎的研究工作。团队开发的口服纳米抗氧化剂，通过靶向炎症细胞直接和间接清除ROS，以缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）和三硝基苯磺酸诱导（TNBS）的急性结肠炎。

透明质酸（HA）通过硒代胱胺交联组装成纳米水凝胶（SeNG）作为纳米抗氧化剂，SeNG首先通过HA与炎症细胞表面高表达的CD44结合，使其在结肠炎症部位高效率富集，然后作为交联剂的联硒键发挥抗氧化功能，可通过直接清除和上调Nrf2/HO-1信号通路共同降低靶细胞ROS水平，最终实现IBD治疗（图1）。

图1. 纳米抗氧化剂在结肠炎模型中的保护作用示意图。

图2. 联硒透明质酸水凝胶(SeNG)的理化性质表征。

图2 显示SeNG呈现表面粗糙的球形形貌，分散性好，尺寸约为195 nm， FT-IR光谱显示其在760 cm⁻¹和 540 cm⁻¹分别出现 Se-C和Se-Se的伸缩振动吸收峰，而 XPS结果也展示了Se-Se在 SeNG中的结合能为 55.2 eV。在 H₂O₂和LPS诱导胞内ROS实验中，SeNG可以显著清除细胞内 ROS。此外，SeNG可上调Raw细胞核中Nrf2的表达，降低胞质内Nrf2的表达量，同时上调胞内下游信号分子HO-1和细胞整体iNOS表达水平（图3）。作者推测，SeNG纳米抗氧化剂由于联硒键的存在，氧化了胞内KEAP1中含硫醇的片段成二硫键，释放Nrf2导致其在核中积累，从而调控Raw264.7胞内Nrf2/HO-1通路（图1c）。结肠组织切片实验中，作者发现结肠炎模型组结肠上皮cy5.5的荧光信号强度显著增强，且与CD44⁺细胞呈共定位的现象。在DSS和TNBS诱导的肠炎模型中，经SeNG治疗后，小鼠体重下降和结肠变短均得到了明显的改善（图4）。

图3. 联硒透明质酸水凝胶(SeNG)体外清除ROS调控Nrf2/HO-1信号通路。

图4. 联硒透明质酸水凝胶(SeNG)体内的靶向富集和对结肠炎模型的保护作用。

总结/展望

研究团队突破原有药物抗氧化思路，利用纳米材料本征性质构建具有靶向抗氧化活性的纳米水凝胶，并对其治疗IBD的机制进行了深入研究。此外，研究表明Se元素缺乏在IBD中非常常见，它还参与了T细胞分化和肠道菌群调控，具体反映在结肠局部及全身的硒蛋白浓度降低，但Se的安全窗口较窄，这种靶向递送联硒纳米颗粒至IBD肠道微环境，不仅有效清除ROS，还有望缓释Se元素，改变IBD缺硒的肠道生态。综上所述，该研究工作为联硒纳米抗氧化策略提供了概念证明，为结肠炎治疗提供了新平台。

相关论文发表在ACS Nano上，国家纳米科学中心徐嘉琪博士，硕士研究生初天娇为文章的第一作者， 聂广军研究员，孟幻研究员，张银龙副教授为通讯作者。

通讯作者信息：

聂广军研究员

聂广军，国家纳米科学中心研究员、中国生物物理学会材料生物学和精准治疗分会的首任会长。长期致力于智能纳米药物用于疾病微环境感应和调控研究，过纳米药物重塑疾病微环境，实现疾病综合治疗，在疾病的血管、基质和免疫调控的智能纳米药物研究方面取得了系列进展。现任纳米科技领域专业期刊Nano Letters副主编及Nano Today编辑。

主页：http://sourcedb.nanoctr.cas.cn//zw/zxrck/200906/t20090602_252681.html

孟幻研究员

孟幻，国家纳米科学中心研究员，博士生导师。孟幻研究员毕业于北京大学和中国科学院研究生院，获药学专业学士和生物无机化学专业博士学位。毕业后，赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）从事科研工作，在David Geffen医学院、加州纳米系统研究所（CNSI）、JCCC综合癌症中心（Jonsson Comprehensive Cancer Center）任博士后、助理教授和副教授等职。孟幻研究员长期开展纳米药学、药物递送、纳米生物界面和纳米安全性研究，先后在Nature Communications, PNAS, Science Bulletin, ACS Nano, JACS, Advanced Science, Journal of Clinical Investigation, Accounts of Chemical Research, Advanced Materials, Biomaterials 等学术期刊发表SCI论文100余篇，引用约1.7万次， h因子54，曾被科睿唯安（Clarivate）认定为全球高引科学家（交叉科学类）。以课题负责人身份，承担国内外研究课题十余项，长期担任几十种学术期刊的审稿人、国内外基金评审人，并拥有多项专利，并进入转化阶段。

主页：

http://www.meng-nanorxlab.com/

张银龙副教授

张银龙，中国科学院大学纳米科学与技术学院、副教授、博士生导师。2018年6月在吉林大学获医学博士学位。2018年7月年至2021年7月获得“博新计划”的支持，国家纳米科学中心做特别研究助理。2021年7月加入中国科学院大学纳米科学与技术学院，2022年入选中科院青促会会员。先后在Nature Biotechnology, Nature Biomedical Engineering, Nature Protocols, Advanced Materials 等发表多篇高水平研究论文。课题组围绕临床疾病治疗面临的实际科学问题，借助纳米药物的特殊性能，服务临床需求。