F⁻ + (CH₃)₃CI反应中SN2通道的消失之谜：基于全维势能面的动力学计算

双分子亲核取代反应（S_N2）是有机化学教科书上的经典反应，也是合成化学中最重要和最实用的一类工具反应。因此，S_N2 反应的机理研究一直以来都受到科学家们的广泛关注。S_N2 反应的经典机理是“Walden翻转”：亲核试剂从卤代烷的一侧接近中心碳原子，取代另一侧的离去基团，在旧键断裂与新键形成的过程中，导致碳中心的翻转和分子手性的变化。S_N2反应的势能面通常是一个双势阱结构，反应物络合物与产物络合物被过渡态分隔，并且过渡态的能量一般比反应入口低，形成所谓的“负势垒”。

F^- + RCI → FCR + I^- 型气相反应已经得到了许多研究，其中包括最近的一些高分辨交叉分子束实验。之前的研究发现，随着中心碳级数的增大：-CH₃→ -CH₂CH₃→ -CH(CH₃)₂→ -C(CH₃)₃，S_N2反应通道逐渐变弱至消失，与之竞争的双分子消除反应（E2）则逐渐成为唯一主导通道。其中的原因被解释为进攻方受到的“空间位阻”变大，无法有效地进攻中心碳原子，这一观点与传统有机化学教科书一致。虽然F^- + (CH₃)₃CI反应中S_N2的势垒比E2稍高，但是它的放热比E2多了将近1 eV。因此基于这些事实，F^- + (CH₃)₃CI中S_N2的反应性被完全抑制的根本原因仍然存疑。

图1. F^- + (CH₃)₃CI 反应的势能面示意图。图片来源：Nat. Commun.

最近，中国科学院大连化学物理研究所的傅碧娜研究员、张东辉院士团队从原子分子水平和微观动力学角度揭示了这类S_N2反应被完全抑制的真正原因。研究团队利用基本不变量-神经网络方法构建了15原子气相反应体系F^- + (CH₃)₃CI的首个精确的全维（39维）势能面，主要的反应路径及静态点如图1所示。这也是迄今为止涉及的最大反应体系的全维全域势能面。基于这个势能面，该团队开展了精确的动力学模拟，计算结果重现了交叉分子束实验的测量结果，即产物I^- 在不同碰撞能下的散射角分布和平动能分布（图2所示）；同时，S_N2的反应截面相比E2基本可以忽略这一理论结果也与实验一致，证明了全维势能面和动力学模拟的准确性。

图2. F^- + (CH₃)₃CI中产物I^-在不同碰撞能下的散射角和平动能分布（理论与实验）。图片来源：Nat. Commun.

进一步地，该团队采用修饰势能面的方法彻底阻断E2通道，目的是为了观察S_N2反应在没有E2竞争下的“本质”反应性。修饰的方法是在E2过渡态附近，在反应物F^- 和β-H之间增加一项排斥势，使得F^- 无法靠近β-H。如此一来，在被修饰的势能面上，E2通道被彻底阻断, 同时S_N2的反应环境（包括空间位阻）不受任何影响。基于被修饰的势能面，研究人员计算得到的S_N2反应截面增大至E2同一量级（图3），这个巨大反差表明了抑制S_N2反应的本质原因是叔丁基碘 (CH₃)₃CI中甲基与F^-的高反应性，而并非中心C的空间位阻。为了进一步确认，该团队按照相同思路探究了Cl^- + (CH₃)₃CI 在阻断E2通道前后S_N2反应截面的变化，得出了相同的结论。

图3. F^- + (CH₃)₃CI中E2和S_N2的积分截面，以及E2被阻断以后的S_N2反应的截面。图片来源：Nat. Commun.

该研究澄清了F^-/Cl^- + (CH₃)₃CI 气相反应中，抑制S_N2反应的原因不是空间位阻效应，而是E2的竞争因素，即甲基中的H原子与亲核试剂太容易反应导致的。这个发现不仅为理解亲核取代反应提供了一个不同于教科书的全新视角，而且为如何提高有机反应中S_N2的产率提供了新思路，即除了改变中心原子周围空间位阻的传统做法，还可以通过抑制中心原子所连取代基的反应性来改善。

相关成果近日发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。大连化学物理研究所卢晓晓博士后和商辰尧博士是该工作的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Unexpected steric hindrance failure in the gas phase F^- + (CH₃)₃CI S_N2 reaction

Xiaoxiao Lu, Chenyao Shang, Lulu Li, Rongjun Chen, Bina Fu, Xin Xu & Dong H. Zhang 

Nat. Commun., 2022, 13, 4427, DOI: 10.1038/s41467-022-32191-6

导师介绍

傅碧娜

https://www.x-mol.com/university/faculty/178558