华中师范大学杨光富/黄伟团队：新一代P-CAB类抑酸药物发现研究的重要进展

消化性溃疡、反流性食管炎（Reflux Esophagitis, RE）是常见慢性病，约10%的人在一生中患过此病；而幽门螺杆菌（H.p.）在全球范围内的感染率超过50%，是消化性溃疡最主要的致病因素，也是WHO公布的胃癌第1类致癌原。

临床上抑酸药物是治疗酸相关疾病最有效的手段。目前临床应用最广的抑酸药物是质子泵抑制剂（PPI）。尽管PPI在抑酸领域占据了主导份额，但存在起效慢、抑酸不稳定、药效个体差异大和药物相互作用多等问题。日本武田的新一代抑酸药伏诺拉生（Vonoprazan）是钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），具有全新的作用机制。伏诺拉生拥有首剂全效、强效抑酸、半衰期较长（一天仅需服药一次）等特点，同时较PPI更快缓解症状，已于2015年和2019年先后在日本和中国获批上市，用于治疗胃酸相关疾病，包括反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、以及联合抗生素根除幽门螺杆菌。最新版中国GERD指南已将P-CAB作为RE的首选药物之一。

图1. 伏诺拉生的胃微生态导向组织分布（TNMDD）

非常有趣地是，伏诺拉生为亲脂性弱碱，可经被动运输进入胃壁细胞，然后扩散进入强酸性分泌小管（pH=1.0）并被质子化，质子化的离子态形式难以跨膜运输进入循环系统代谢清除，能以离子状态持续停留在分泌小管，从而实现胃组织的富集，杨光富团队首次将这种现象定义为胃微生态导向组织分布（Tissue niches mediated drug distribution, TNMDD，图1）。

图2. 伏诺拉生的主要代谢途径

通过对伏诺拉生代谢途径（图2）的分析，他们发现氧化代谢物M-I的全身暴露（特别是肝脏、肾脏等组织）远远高于原药，且临床前的毒理学研究显示M-I的安全性不理想，很可能是造成伏诺拉生不良反应（肝肾毒性、皮肤毒性和药物超敏反应等）的主要原因。相反，代谢物M-IV-Sul的安全性最为理想。

图3. 分布-代谢协同导向的药物发现策略（DMBDD）

为此，华中师范大学杨光富教授和黄伟副教授团队基于伏诺拉生的独特的胃微生态导向的组织分布特点（TNMDD），提出了一种分布-代谢协同导向的药物发现（Distribution- and Metabolism-Based Drug Discovery, DMBDD）新策略（图3），在强化组织分布优势来确保有效性的前提下，通过快速代谢来降低系统暴露，并通过定向代谢转化为最安全的代谢物，从而设计出安全性更加理想、更适合长期用药的新一代P-CAB类抑酸药物。

图4. 基于分布-代谢协同导向策略的新型P-CAB的合理设计

基于伏诺拉生的最安全代谢物M-IV的优势骨架，系统地开展了新一代P-CAB的合理设计（图4），具体包括：1）碎片生长——利用团队前期自主发展的药效团连接的碎片虚拟筛选方法（ACFIS）和药物分子碎片库PADFrag，基于碎片生长策略，提高对H⁺, K⁺-ATP酶的抑制活性；2）优化分布——通过理化性质的精细调节，强化胃微生态导向的组织分布优势，确保体内抑酸活性；3）改善代谢——通过代谢位点的引入，实现定向快速代谢为最安全的代谢物M-IV及其II相代谢物，显著改善代谢性质；4）协同导向——基于分布-代谢协同导向的策略，确保有效性的同时，提高原药和代谢物的安全性。通过系统的结构优化和体内外药效学、药代动力学以及毒理学研究，最终成功设计出具备Best-in-class潜力的候选药物SH-337（图5），并已进入临床前开发阶段。

图5. 抑酸候选药物SH-337具备Best-in-class的潜力

相关成果近期发表在Research 上，杨光富教授和黄伟副教授为共同通讯作者，博士研究生王明书、龚溢和卓林胜博士为共同第一作者。Research 是中国科协与美国科学促进会共同创办的世界一流水平科技期刊，首个影响因子11.036。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Distribution- and Metabolism-Based Drug Discovery: A Potassium-Competitive Acid Blocker as a Proof-of-Concept

Ming-Shu Wang, Yi Gong, Lin-Sheng Zhuo, Xing-Xing Shi, Yan-Guang Tian, Chang-Kang Huang , Wei Huang, Guang-Fu Yang

Research, 2022, DOI: 10.34133/2022/9852518

研究团队简介

黄伟博士现任华中师范大学化学学院副教授，主要从事小分子靶向药物的合理设计与发现的研究，成功开发了SCR-1515（多靶点激酶抑制剂）、NP-01（Axl/MET激酶抑制剂）、ZLS-1005（TRK激酶抑制剂）、SH-337（钾离子竞争性酸阻滞剂）和CQH-15（HPK1激酶抑制剂）等多个临床前候选药物（PCC）。其中，化药1类创新药NP-01已获得国家药品监督管理局的临床批件，正在开展临床I期研究。曾获第四届中国青少年科技创新奖和江苏省高层次创新创业人才引进计划等奖励与资助。

杨光富教授现任华中师范大学校学术委员会副主任、智能生物传感技术与健康国际联合研究中心主任、农药与化学生物学教育部重点实验室主任。长期从事绿色农药创制及其化学生物学研究，创制出全球第一个高粱地选择性除草剂喹草酮和吡唑喹草酯、氟苯醚酰胺等多个进入登记程序的农药候选新品种。曾获教育部自然科学一等奖、湖北省自然科学一等奖、侯德榜科技创新奖、药明康德生命化学研究奖及三农金桥奖。曾获国家杰出青年科学基金资助，入选中组部“万人计划”科技创新领军人才，被授予全国模范教师、全国优秀科技工作者等荣誉称号。所指导的博士学位论文中，获全国百篇优秀博士学位论文奖1项、提名奖2项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/10779