光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化放氢烯丙基C(sp3)-H键的烷基化反应

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

两种不同类型的C(sp³)-H键的交叉脱氢偶联反应是构建C(sp³)-C(sp³)键的一类最具原子及步骤经济性的高效方法。其中，过渡金属催化的烯丙基C(sp³)-H键的烷基化反应由于其高效实用性，被广泛应用于天然产物、药物活性分子及其他精细化学品的合成中。该领域已报道的常见方法集中于钯催化的烯丙基C(sp³)-H键的活化或铜催化的自由基反应，然而这些方法都存在着一定的局限性：1）需要当量或超当量的氧化剂，2）反应底物烯烃绝大部分局限于直链的烯烃，而关于支键的烯烃报道则非常有限。最近两年，该领域的研究取得了一些突破，其中，徐海超教授课题组利用钴/电协同催化的策略，实现了支键烯烃的烯丙基C(sp³)-H键的烷基化反应（Nat. Commun. 2021, 12, 3745; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115954.）；罗三中教授课题组报道了光致氧化还原/钴/手性伯胺催化α-甲基芳基烯烃的不对称放氢烯丙基C(sp³)-H键的烷基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10705）。

图1. 光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化放氢烯丙基C(sp³)-H键的烷基化反应

南京农业大学理学院的邓红平教授（点击查看介绍）课题组一直致力于可见光诱导的C(sp³)-H键的官能团化研究（ACS Catal. 2022, 12, 4473; Org. Chem. Front. 2022, 9, 959），最近通过利用光致氧化还原/金属钴/布朗斯特碱三相协同催化的策略，实现了支键烯烃的放氢烯丙基C(sp³)-H键的烷基化反应。该方法的底物普适性非常广，适用于各类支键的芳香或脂肪族端烯，以中等到优秀的收率单一地生成其烯丙基C(sp³)-H键的烷基化的端烯产物；针对复杂的烯烃底物，如天然产物诺卡酮、二氢香芹酮以及药物活性分子（Clofibrate、Loratadine、Estrone）的烯烃衍生物，该反应也能顺利进行。

图2. 烯烃底物的普适性

同时，该催化体系也适用于各类含酸性C(sp³)-H键的反应底物，实现了其烯丙基C(sp³)-H键/酸性C(sp³)-H键的放氢交叉偶联反应。

图3. 含酸性C(sp³)-H键的底物谱适性

特别值得指出的是，利用该方法学，以廉价易得的天然产物α-紫罗兰酮为原料，经过三步转化，以59%的收率及优秀的非对映选择性得到合成天然产物dihydropallescensin D的重要中间体45。

图4. 天然产物dihydropallescensin D的合成

接着，作者利用一系列控制实验（开关灯实验、荧光淬灭实验、自由基捕获实验、自由基钟实验及同位素标记实验）对反应的机理进行了详细地研究。

图5. 控制实验

同时，该课题组与南京农业大学刘芳教授合作，利用DFT计算化学的手段，对反应过程中生成的可能中间体及反应的区域选择性进行了探索解释，最终提出了反应的可能机理。

图6. DFT计算和反应的可能机理

这一成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者为南京农业大学硕士研究生董孟园，刘芳教授和邓红平教授为文章的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Hydrogen-Evolution Allylic C(sp³)-H Alkylation with Protic C(sp³)-H Bonds via Triplet Synergistic Brønsted Base/Cobalt/Photoredox Catalysis

Meng-Yuan Dong, Chun-Yu Han, Dong-Sheng Li, Yang Hong, Fang Liu,* and Hong-Ping Deng*

ACS Catal., 2022, 12, 9533–9539, DOI: 10.1021/acscatal.2c02885

刘芳教授简介

刘芳，南京农业大学理学院教授，博士生导师。2014年于美国加州大学洛杉矶分校获得理学博士学位；2016年至2018年，先后在美国加州大学洛杉矶分校和南京大学从事博士后研究；2018年作为高层次人才加入南京农业大学理学院。理论与计算化学课题组主要研究领域为有机反应的机理研究，通过理论计算探究反应的活性与选择性等，涉及周环反应、金属催化C-H活化反应等有机反应类型。现主持江苏省自然科学基金及南京农业大学引进人才科研启动项目；以第一作者或通讯作者在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett.等国际期刊上发表 SCI论文十余篇。

邓红平教授简介

邓红平，南京农业大学理学院教授，博士生导师。2012年于中国科学院上海有机化学研究所获得理学博士学位；2012年至2018年，先后在瑞典斯德哥尔摩大学和新加坡国立大学从事博士后研究，2018年12月作为高层次引进人才加入南京农业大学理学院。课题组主要研究领域为可见光催化惰性键的活化及流体合成的方法学研究、绿色合成工艺研究和天然产物分子的全合成。现主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金及南京农业大学引进人才科研启动经费等项目多项，以第一作者或通讯作者在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.; Org. Lett., Chem. Commun.等国际期刊上发表 SCI论文十余篇。

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科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是发展新型绿色的可见光催化的合成方法学，实现廉价易得的含C(sp³)-H键化合物的高附加值转化。最近二十年，两种不同类型的C(sp³)-H键的交叉脱氢偶联的研究取得了快递的发展，实现了一系列高效的化学转化。然而，很多方法学需要当量或超当量的催化剂，既降低的反应的原子经济性，又一定程度上限制了反应的应用范围。因此，我们认为光致氧化还原/钴协同催化的策略，在无外加氧化剂的条件下，为实现C(sp³)-H键的放氢交叉偶联反应提供了一种可靠的途径。

Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：由于该催化体系涉及光致氧化还原/钴/布朗斯特碱多相催化，如何实现各种催化剂的相互匹配，完成高效的催化循环一直是这个课题的最大挑战。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：该课题的研究提供了一种可高效的光致氧化还原/钴/布朗斯特碱催化模式，并高效地实现支键烯烃的放氢烯丙基C(sp³)-H键的烷基化反应，同时该方法学成功地应用于天然产物及药物活性分子的后期官能团修饰及天然产物dihydropallescensin D的合成。我们相信这项研究成果为制药及相关的企业提供了一种绿化高效的合成思路，对绿色制药及其相关领域的发展起到推动作用。