独脚金内酯衍生物作为新型抑制剂及其在结直肠癌治疗中的应用

结直肠癌（CRC）是一种消化道恶性肿瘤。2020年全球前十大新发癌种中，CRC位列第三。结直肠癌往往发病隐匿，易转移和复发，致死率高，临床治疗有效率低，亟待寻找新的CRC治疗策略和发展新型靶向抗CRC药物。

自噬是一种广泛存在于真核细胞、进化上保守的溶酶体依赖的分解代谢过程，其对细胞的自我更新和内环境稳态的维持起重要作用。而自噬在肿瘤中可以发挥促进或抑制肿瘤的双重作用，取决于肿瘤的阶段、遗传背景和微环境。在肿瘤的晚期阶段，肿瘤细胞通过增强自噬，促进大分子物质在线粒体内代谢再循环，促进肿瘤的发生发展，且与肿瘤耐药密切有关。因此，抑制自噬可促进肿瘤细胞的死亡，有效克服耐药，是一种极具潜力的抗肿瘤策略。然而，现有的自噬抑制剂（如氯喹、3-MA、Bafilomycin A1等）通常：1）对靶点缺乏特异性；2）往往作用于自噬上游通路；3）组织特异性不高；亟待发展新型自噬抑制剂。独脚金内酯是一种新型植物激素，是植物学、农学领域的研究热点，其药理活性研究方兴未艾。

中南大学周应军（点击查看介绍）、邓旭（点击查看介绍）课题组长期从事基于活性天然产物的创新药物研究。该团队前期研究发现，独脚金内酯衍生物对结直肠癌细胞HCT116和SW620细胞表现出较强的细胞毒活性。该团队进而设计、合成40余个新型独脚金内酯衍生物（包括多个光学纯衍生物），通过系统活性筛选发现光学纯衍生物6对结直肠癌细胞具有较强的细胞毒活性（IC₅₀ = 0.68 μM （HCT116）），而对正常人类结肠黏膜上皮细胞（NCM460）毒性较弱（IC₅₀ > 40 μM），表明其具有优异的选择性，这一现象在平板克隆实验中得到进一步证实。进一步研究发现，化合物6可强效、高选择性诱导结直肠癌细胞的凋亡，将细胞周期阻滞在S期。机制研究发现，可能通过抑制自噬发挥作用，其机制是选择性增强结直肠癌细胞自噬流，抑制自噬小体与溶酶体的融合而发挥作用。

图片来源：J. Med. Chem.

以上结果进一步在HCT116细胞异种小鼠移植瘤模型中得到验证：化合物6剂量依赖性的抑制HCT116移植瘤的生长，而未表现出明显毒性。在化合物6处理的裸鼠的肿瘤组织中，p62和LC3B-II水平的呈剂量依赖性增加，表现出与体外研究一致的结果。

图片来源：J. Med. Chem.

该研究的意义在于：1）首次发现光学纯独脚金内酯衍生物可作为一种新型选择性自噬/线粒体自噬抑制剂，且具有独特的作用机制；2）证明抑制自噬/线粒体自噬，是对抗某些特定类型的结直肠癌的有效策略，为抗结直肠癌药物研发提供了新思路。

上述工作发表在J. Med. Chem.上，第一作者为中南大学博士生杨舒婷、范金宝和硕士生刘婷婷，通讯作者为周应军教授、邓旭副教授。

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Development of Strigolactones as Novel Autophagy/Mitophagy Inhibitors against Colorectal Cancer Cells by Blocking the Autophagosome–Lysosome Fusion

Shu-Ting Yang, Jin-Bao Fan, Ting-Ting Liu, Shuai Ning, Jia-Hao Xu, Ying-Jun Zhou*, and Xu Deng*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00275

中南大学周应军教授、邓旭副教授介绍

周应军，中南大学湘雅药学院教授，慢病诊疗小分子药物发现与转化湖南省重点实验室主任，曾荣获教育部“新世纪优秀人才”，长沙市科技创新创业领军人才等荣誉称号。长期从事中药活性成分的发现、结构修饰、构效关系研究，并在创新药物、大健康产业产品研发方面经验丰富，已研制开发中药新药多项，获新药证书1项，先后在国内外主流期刊发表研究论文70余篇，获授权专利20余项；主编、参编教材专著6部。

https://www.x-mol.com/university/faculty/55334 

邓旭，中南大学湘雅药学院副教授。2012年获中国科学院昆明植物研究所博士学位，曾先后在武汉大学、加拿大女王大学开展博士后研究/访学，2016年起任职于中南大学。主要研究兴趣是基于活性天然产物的创新药物研究。先后发表研究论文40余篇，以第一作者/通讯作者在Nat. Comm., ACIE, Cell Death Differ. JMC等高水平期刊发表SCI论文20余篇，总被引800余次(Google Scholar)，H指数19；申请专利15项，其中7项获授权，并荣获2020年度德国Thieme Chemistry Journals Award学术奖等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/55345