结直肠癌(CRC)是一种消化道恶性肿瘤。2020年全球前十大新发癌种中,CRC位列第三。结直肠癌往往发病隐匿,易转移和复发,致死率高,临床治疗有效率低,亟待寻找新的CRC治疗策略和发展新型靶向抗CRC药物。
自噬是一种广泛存在于真核细胞、进化上保守的溶酶体依赖的分解代谢过程,其对细胞的自我更新和内环境稳态的维持起重要作用。而自噬在肿瘤中可以发挥促进或抑制肿瘤的双重作用,取决于肿瘤的阶段、遗传背景和微环境。在肿瘤的晚期阶段,肿瘤细胞通过增强自噬,促进大分子物质在线粒体内代谢再循环,促进肿瘤的发生发展,且与肿瘤耐药密切有关。因此,抑制自噬可促进肿瘤细胞的死亡,有效克服耐药,是一种极具潜力的抗肿瘤策略。然而,现有的自噬抑制剂(如氯喹、3-MA、Bafilomycin A1等)通常:1)对靶点缺乏特异性;2)往往作用于自噬上游通路;3)组织特异性不高;亟待发展新型自噬抑制剂。独脚金内酯是一种新型植物激素,是植物学、农学领域的研究热点,其药理活性研究方兴未艾。
中南大学周应军(点击查看介绍)、邓旭(点击查看介绍)课题组长期从事基于活性天然产物的创新药物研究。该团队前期研究发现,独脚金内酯衍生物对结直肠癌细胞HCT116和SW620细胞表现出较强的细胞毒活性。该团队进而设计、合成40余个新型独脚金内酯衍生物(包括多个光学纯衍生物),通过系统活性筛选发现光学纯衍生物6对结直肠癌细胞具有较强的细胞毒活性(IC50 = 0.68 μM (HCT116)),而对正常人类结肠黏膜上皮细胞(NCM460)毒性较弱(IC50 > 40 μM),表明其具有优异的选择性,这一现象在平板克隆实验中得到进一步证实。进一步研究发现,化合物6可强效、高选择性诱导结直肠癌细胞的凋亡,将细胞周期阻滞在S期。机制研究发现,可能通过抑制自噬发挥作用,其机制是选择性增强结直肠癌细胞自噬流,抑制自噬小体与溶酶体的融合而发挥作用。
图片来源:J. Med. Chem.
以上结果进一步在HCT116细胞异种小鼠移植瘤模型中得到验证:化合物6剂量依赖性的抑制HCT116移植瘤的生长,而未表现出明显毒性。在化合物6处理的裸鼠的肿瘤组织中,p62和LC3B-II水平的呈剂量依赖性增加,表现出与体外研究一致的结果。
图片来源:J. Med. Chem.
该研究的意义在于:1)首次发现光学纯独脚金内酯衍生物可作为一种新型选择性自噬/线粒体自噬抑制剂,且具有独特的作用机制;2)证明抑制自噬/线粒体自噬,是对抗某些特定类型的结直肠癌的有效策略,为抗结直肠癌药物研发提供了新思路。
上述工作发表在J. Med. Chem.上,第一作者为中南大学博士生杨舒婷、范金宝和硕士生刘婷婷,通讯作者为周应军教授、邓旭副教授。
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Development of Strigolactones as Novel Autophagy/Mitophagy Inhibitors against Colorectal Cancer Cells by Blocking the Autophagosome–Lysosome Fusion
Shu-Ting Yang, Jin-Bao Fan, Ting-Ting Liu, Shuai Ning, Jia-Hao Xu, Ying-Jun Zhou*, and Xu Deng*
J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00275
中南大学周应军教授、邓旭副教授介绍
周应军,中南大学湘雅药学院教授,慢病诊疗小分子药物发现与转化湖南省重点实验室主任,曾荣获教育部“新世纪优秀人才”,长沙市科技创新创业领军人才等荣誉称号。长期从事中药活性成分的发现、结构修饰、构效关系研究,并在创新药物、大健康产业产品研发方面经验丰富,已研制开发中药新药多项,获新药证书1项,先后在国内外主流期刊发表研究论文70余篇,获授权专利20余项;主编、参编教材专著6部。
https://www.x-mol.com/university/faculty/55334
邓旭,中南大学湘雅药学院副教授。2012年获中国科学院昆明植物研究所博士学位,曾先后在武汉大学、加拿大女王大学开展博士后研究/访学,2016年起任职于中南大学。主要研究兴趣是基于活性天然产物的创新药物研究。先后发表研究论文40余篇,以第一作者/通讯作者在Nat. Comm., ACIE, Cell Death Differ. JMC等高水平期刊发表SCI论文20余篇,总被引800余次(Google Scholar),H指数19;申请专利15项,其中7项获授权,并荣获2020年度德国Thieme Chemistry Journals Award学术奖等。
https://www.x-mol.com/university/faculty/55345
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