JACS：聚吡咯天然产物Bipolamine I的全合成

近几十年来，天然产物在生物和化学方面为科研工作者们提供了许多灵感，因此带来了一系列创新的有机合成和药物上的发现。在此之中吲哚里西啶和聚吡咯生物碱因其特殊的结构和较强的生物活性引起了广泛的研究兴趣。近日，北卡罗莱纳州立大学（North Carolina State University）的Joshua G. Pierce（点击查看介绍）课题组首次报道了具有该类特殊结构的天然产物Bipolamine I的全合成，并通过这项工作开发了一种中间体，并将用于获取其他聚吡咯天然产物和衍生物。该成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.。

近年来，吲哚里西啶生物碱一直作为化学和生物学研究的目标之一，最近其中具有代表性的工作是天然产物curvulamine和bipolamine亚类的发现与分离。谭仁祥教授课题组于2014年首次分离出具有此类结构的双吡咯生物碱curvulamine，并发现了其对多种革兰氏阳性和阴性细菌病原体的活性。随后，通过生物合成和基因组挖掘，他们报道了一系列具有抗菌活性的bipolamine类化合物。

此类分子具有非常挑战性的五环骨架包括两个富电子吡咯体系和多达七个连续立体中心。迄今为止，这些聚吡咯生物碱的合成工作仅限于由 Maimone 课题组在 2020 和2021年报道的curvulamine 和curindolizine的全合成。这项工作以及更多有关富电子吡咯研究的文献都强调了它们在许多酸性和氧化条件下的不稳定性。

图1. 聚吡咯生物碱curvulamine和bipolamine类。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

本文中作者提出了另一种合成思路，希望通过设计一个共同的关键中间体4来实现对curvulamine和bipolamines亚类的全合成。作者选择了bipolamine I (2) 作为第一个合成目标，因为它是该类中唯一具有不同氧桥环骨架的分子，并拥有第七个立体中心。作者设想通过合成酮中间体4，在缩酮化和脱氧后将得到2。酮 4 将通过对中间体5的非对映选择性 1,4-加成和随后aldol 反应的侧链修饰来实现。在以前的报道中从酮还原得到此仲醇需要手性、试剂控制的还原。二吡咯中间体5，包含核心骨架的所有碳原子并拥有三个连续的立体中心（包括两个富含电子的吡咯取代碳原子），成为实现这一整体合成策略的切入点。

图2. 对关键中间体的合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

由于反应条件的限制，作者最终采用了Krische 课题组开发的过渡金属催化转移氢化偶联醇与不饱和官能团的方法学，应用于对中间体5的制备。在一篇独立的报道中，该课题组利用富电子的炔属吡咯合成了具有出色非对映选择性的1,2-氨基醇。有趣的是，吡咯在该反应中仅用于保护胺并随后脱去。作者设想通过使用修饰的吡咯10（带有附加的端烯）来扩展该反应，并利用醇11中甲基的额外立体中心来控制相对构型。

图3. Krische课题组的钌催化方法学；应用于Bipolamine I的合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先作者从市售的原料出发，以五步共40%的产率合成了炔基吡咯12，在碱性条件下该端炔可以异构化为Krische反应的前体13。通过对原始条件的优化，最终实现了对二吡咯14的克级制备，其中主要非对映异构体为目标产物。该钌催化反应提供了出色的反式氨基醇选择性，其中醇11可以由 D-丙氨酸两步制备成对映体纯形式，从而可能使这种方法用于未来的不对称合成。14可以通过应用第二代Grubbs催化剂实现七元环的合成，并在TBS脱保护之后得到二醇15。

为了将烯丙醇15氧化为相应的烯酮，从而诱导自发的吡咯分子内1,4-加成，作者首先使用保护的非烯丙仲醇的底物进行了试验。但该双吡咯体系在TEMPO、Swern、Dess-Martin、PCC等氧化条件非常不稳定。最终作者在未保护的15中加入过量的MnO₂并搅拌回流得到了全新的产物，通过进一步X-ray晶体学鉴定为桥接醚16（分离为单一非对映异构体），同时也发生了期望的醇氧化与分子内1,4-加成。作者并未进行深入的机理研究，但通过对不同底物的测试结果，提出此反应可能得益于氧化剂与非烯丙仲醇的配位。在该条件下，氧桥键首先形成，随后是烯丙醇的氧化和自发的吡咯加成，在无氧桥形成的情况下未观察到该反应。事实证明，该氧桥键对于后续的aldol反应提供了至关重要的区域和立体选择性，在与乙醛的反应中以91%的产率得到了单一的非对映异构体17，解决了之前curvulamine体系难以以非对映选择性还原得到该仲醇的问题。

作者接下来进行了对仲醇的TBS保护， 并使用二碘化钐实现了氧桥键的断裂与迁移，以95%产率得到了半缩酮产物19。经过对脱氧条件的筛选，最终选用将醇活化为硫代碳酸酯，然后进行还原脱氧和一锅 TBS 脱保护，以良好的收率得到目标产物 (±)-bipolamine I。其NMR数据与文献报道保持一致。

图4. Bipolamine I 的立体选择性合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

综上，作者从商品化的起始原料出发，实现了总计15步的对聚吡咯海洋天然产物Bipolamine I的全合成，本文通过钌催化反应和MnO₂氧化完成了对核心骨架的非对映选择性的高效构筑，并以此设计并合成了可能用于其他该类聚吡咯化合物合成的中间体，相关工作正在进行中。

该成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章第一作者是北卡罗莱纳州立大学邱祥博士，通讯作者为Joshua G. Pierce教授。

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Total Synthesis of Bipolamine I

Xiang Qiu and Joshua G. Pierce*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c06015

导师介绍

Joshua G. Pierce

https://www.x-mol.com/university/faculty/2266 

课题组网站

https://piercegroup.wordpress.ncsu.edu/