碳硼烷选择性功能化：光催化碳硼烷羧酸脱羧的自由基偶联反应

碳硼烷及其衍生物由于其独特的三维立体结构、低毒性以及良好的热稳定性和化学稳定性等特性，被广泛应用于生物医学、光化学、超分子和配位化学、材料等众多领域。经典的闭式碳硼烷（C₂B₁₀H₁₂）具有二十面体的笼状结构，以闭式二碳碳硼烷为例，其中10个为B–H顶点，2个为C–H顶点。其中，B–H键的化学极性小且键能高，难以发生反应。同时B–H键数目众多且化学环境相似。这些因素使得碳硼烷的选择性官能团化极具挑战性。尽管自上个世纪六十年代碳硼烷发现以来化学家陆续开发了对碳硼烷进行官能团化的方法，但是对于相对富电子的B(8, 9, 10, 12)位点的选择性控制仍无法得到满意的结果，存在着化学选择性差、反应条件苛刻等问题。这意味着需要开发新的合成方法来实现碳硼烷富电子硼位点的选择性官能团化。

受课题组前期工作在碳硼烷羧酸脱羧偶联工作的启发（Org. Lett. 2017, 19, 862-865），近期，南京大学燕红教授课题组报道了以碳硼烷羧酸为碳硼烷自由基前体，在可见光催化下可脱羧生成活泼的硼位点碳硼烷簇自由基，然后与一系列自由基受体偶联，实现了烷基化、烯基化以及杂芳基化碳硼烷衍生物的高效合成。该反应具有反应条件温和、反应产率较高、底物适用性广等一系列优点（图1）。

图1. 光催化碳硼烷羧酸脱羧自由基偶联反应(本工作)

鉴于碳硼烷根据取代位点的不同具有多样的同分异构现象，作者先利用密度泛函理论（DFT）对不同位点的碳硼烷羧酸进行了理论计算的研究。最终发现与羧酸基团相连的硼原子NPA（Natural Population Analysis）电荷越大，对应的碳硼烷羧酸脱羧产生自由基的能垒就越低，与三氟甲基烯烃底物的反应产率就越高（图2），即富电子硼位点有利于脱羧产生碳硼烷自由基。在此理论基础上尝试了一系列碳硼烷自由基前驱体的反应性，以B(9)位点的间位碳硼烷羧酸与三氟甲基烯烃为模板底物对反应条件进行了优化，在最优条件下能够以85%的分离产率得到目标化合物，并对三氟甲基烯烃进行了底物拓展。

图2. a, b, c) NPA电荷，生成自由基的能量变化（半反应），反应产率关系图；d) 反应机理举例

作者又以不同的三氟甲基烯烃为原料进行了底物拓展，发现该反应对酯基、卤原子、三甲基硅基、醚键、杂环化合物都具有较好的基团兼容性，这些反应均获得了中等偏上的收率。此外更换碳硼烷原料为甲基化和苯基化的间位碳硼烷羧酸也同样取得了较好的收率（图3）。

图3. B(9)位点的间位碳硼烷羧酸与不同的三氟甲基烯烃反应

作者又将该生成碳硼烷硼顶点自由基的方法与其他自由基受体的反应进行了尝试，发现除了三氟甲基烯烃以外，连有吸电子基团的烯烃、偕二氟烯烃以及芳杂环都可以在类似条件下进行反应。从而得到了一系列的碳硼烷功能化产物，证明了该自由基具有较好的反应性和较广的底物范围（图4）。

图4. B(9)位点的间位碳硼烷羧酸与其他自由基受体的反应

此外，利用该反应可一步获得碳硼烷功能化的稠环化合物，进而可调控一系列稠环芳烃的光物理性质。例如，通过光谱测试研究发现碳硼烷可以有效的抑制芘在溶液中的基激缔合物发光，同时碳硼烷的大位阻效应可以极大的减弱分子间的相互作用，从而大幅提升分子的固态发光效率（42% vs 25%）。实验表明碳硼烷对芘发光波长及效率有显著调控效果（图5)。

图5. 合成高效固态发光的碳硼烷衍生物

该反应对生物医药分子中常出现的多肽片段也具有较好的兼容性。在该条件下可以直接合成同时含有多肽片段、氟原子以及碳硼烷的复杂分子（图6）。鉴于氟原子在生物医药中的重要应用及该化合物较高的硼元素含量，以及多肽的靶向性，预期该合成方法在硼中子捕获疗法抗癌（BNCT）中具有应用潜能。

图6. 合成含多肽和氟的BNCT候选药物

综上所述，燕红课题组报道了光催化碳硼烷羧酸脱羧自由基偶联反应，不仅为构筑基于硼原子团簇的功能分子提供了一种有效的方法，而且在生物医药和发光材料应用等相关领域展现了应用潜力。文章的第一作者分别为南京大学化学化工学院博士生陈蒙和南京大学匡亚明学院本科生徐旌凯。本研究得到了国家自然科学基金委的资助。

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Site-Selective Functionalization of Carboranes at Electron-Rich Boron Vertex: Photocatalytic B-C Coupling via a Carboranyl Cage Radical

Meng Chen, Jingkai Xu, Deshi Zhao, Fangxiang Sun, Songlin Tian, Deshuang Tu, Changsheng Lu, Hong Yan

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202205672