J. Med. Chem.：开发lipo-γ-AA肽用于解决耐药真菌感染难题

侵袭性真菌感染每年造成全球超过150万人死亡。随着各种原因导致免疫抑制人群的迅速增加，侵袭性真菌感染的发病率和死亡率逐年增加，给人类健康造成了日益严重的威胁。然而，真菌和哺乳动物都是真核生物，基本生物途径的相似性造成抗真菌药物开发非常困难。已上市的抗真菌药物不仅种类少、副作用大，并且耐药性日益严重，严重限制了真菌治疗的选择。因此开发新型抗真菌药物非常急迫和具有挑战性。宿主防御肽模拟肽在抗细菌领域已有大量的报道，为了探索这类化合物在抗真菌领域应用的可能性，南佛罗里达大学化学系蔡健峰（点击查看介绍）课题组和西南大学药学院廖国建（点击查看介绍）课题组合作进行了研究。

蔡健峰团队一直致力于γ-AA模拟肽的研究和应用（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9916; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 12697; PNAS, 2019, 116, 10757; Sci. Adv., 2020, 6, eaaz4988）。宿主防御肽序列中的阳离子氨基酸是抗菌活性的关键。微生物来源的脂肽具有高效抗菌活性，脂肪酸侧链组成对于活性非常重要。受此启发，研究团队设计和合成了一系列阳离子氨基酸数量和脂肪酸侧链不同的宿主防御肽模拟肽（lipo-γ-AA肽）。

图1. lipo-γ-AA肽。图片来源：J. Med. Chem.

研究表明，lipo-γ-AA肽具有广谱和强效的抗耐药真菌活性、低细胞毒性和低溶血性。这类化合物还不易使真菌产生耐药性，并且能够抑制一线抗真菌药物氟康唑产生耐药性。机制研究发现高浓度优选化合物MW5破坏真菌细胞膜并诱导细胞产生ROS进而导致细胞死亡，低浓度MW5能破坏药物外排泵MDR1功能，进而增加氟康唑胞内浓度进而逆转其耐药性。联合使用MW5和氟康唑在小鼠表皮感染模型表现有效的抗感染治疗效果，展示了lipo-γ-AA肽在抗真菌领域具有广阔的应用前景。

图2. lipo-γ-AA肽的作用机理和体内外抗菌活性。图片来源：J. Med. Chem.

该工作最近在Journal of Medicinal Chemistry 上发表，西南大学药学院硕士研究生张兴以及美国南佛罗里达大学博士王明慧为论文的共同第一作者。廖国建教授和蔡健峰教授为共同通讯作者。西南大学胡昌华教授、硕士研究生朱小迪和彭艳，重庆医科大学口腔医院付体伟等参与本研究工作。该项目得到了国家自然科学基金面上项目和重庆市基础研究与前沿探索项目等资金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Development of Lipo-γ-AA Peptides as Potent Antifungal Agents

Xing Zhang, Minghui Wang, Xiaodi Zhu, Yan Peng, Tiwei Fu, Chang-Hua Hu, Jianfeng Cai*, and Guojian Liao*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00595

廖国建博士简介

廖国建，西南大学药学院教授。2010年于中国科学院微生物研究所取得博士学位，2013-2014年在美国罗格斯大学公共卫生研究所（PHRI）做访问学者。围绕对严重威胁人类健康的侵袭性真菌，开展抗真菌药物的智能制造、新型抗真菌活性物质的发现以及抗真菌新型药靶的发现工作。在相关领域发表SCI论文40余篇，包括以（共同）通讯作者发表的J. Med. Chem.，Eur. J. Med. Chem., Emerg. Microbes. Infect., Sci. China Life Sci., Microbiol. Spectr.等。获授权发明专利3项。

西南大学廖国建课题组

https://www.x-mol.com/groups/liaolab    

蔡健峰博士简介

蔡健峰现任南佛罗里达大学卓越教授（USF Preeminent Professor），英国皇家化学会会士。其团队主要从事生物有机、化学生物学、药物化学方面的研究。

https://www.x-mol.com/university/faculty/47852 

http://jianfengcai.myweb.usf.edu/