List课题组JACS：首例有机催化构建含硅手性中心分子

功能化有机硅化合物在化学合成中应用广泛，逐渐成为热门研究方向。与传统的含碳手性中心化合物所不同的是，含硅手性中心化合物在自然界中不存在，仅能人为创造。含硅手性中心化合物的合成目前仅仅局限于过渡金属和酶催化的反应，有机小分子催化的相关反应尚未可知。近日，2021年诺贝尔化学奖得主、德国马克斯-普朗克煤炭研究所Benjamin List教授（点击查看介绍）课题组在前期有机催化不对称硅氢交换反应的基础上（J. Am. Chem. Soc, 2020, 142, 13695-13700），通过巧妙设计，实现了首例有机小分子催化的酚和对称双烯丙基硅化合物的不对称去对称化硅氢交换反应，为一系列含不同取代基的含硅手性化合物的构建提供了一种简单有效的方法，通过与默克公司合作，使用MOF辅助共晶法确定了产物的绝对构型（图1）。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.。

图1. 有机催化硅手性化合物的合成。图片来源：JACS

基于酮与烯丙基硅烷的不对称硅氢交换反应，作者首先尝试了包含酮在内的几种不同亲核试剂与对称的双烯丙基硅烷的反应，发现不管是反应活性还是化学选择性都比较差。随后作者采用苯酚类化合物作为亲核试剂，以期高效得到目标产物。而在实际的反应中，作者检测到的主要产物并不是反应（1）所示的经过脱除一分子异丁烯的标准硅氢交换反应产物5，而是以中等收率得到经由分子内C-C成键反应（2）生成的非预期产物4，该反应具备新颖、条件温和、操作简单、底物适应性好和高原子经济性等优点（图2）。

图2. 反应设计。图片来源：JACS

经过一系列亲核试剂的筛选，作者选定2,6-二甲基苯酚和对称二甲基烯丙基硅烷作为模板反应原料，进行了强酸催化剂和反应条件的优化过程，最终确定了甲苯为最佳反应溶剂，且反应温度为-20摄氏度，和在硅基化抗衡阴离子导向催化这一领域已被证实比较有优势的二甲基芴基取代的亚氨基双磷酰亚胺酯（IDPi）为最佳催化剂（图3）。

图3. 反应条件优化。图片来源：JACS

在最佳反应条件下作者考察了一系列不同反应底物，发现不管是芳香底物还是烷基取代的底物都对该反应条件有较好的耐受性（图4）。结果显示苄基取代的底物可以较好的化学选择性和对映选择性给出目标产物。而芳香取代的底物在给出目标产物的同时也会提供一定量的副产物，这给反应机理的细致研究提供了很好的机会（下文会给出详细分析）。

图4. 底物拓展。图片来源：JACS

由于该产物结构特殊，通过常规方法，比如直接单晶生长法和产物衍生化法都不能够得到可用的单晶进行X-射线衍射分析。因此，在确定产物绝对构型方面，作者也做出了一系列的努力，最终通过MOF辅助共晶法（八个单晶，分别对消旋体、R和S的产物进行了单晶研究，均给出了一致的结果）和对比实验及计算CD谱图，作者认真细致地得出了反应产物的绝对构型为R，值得一提的是，这是MOF辅助共晶法在含硅手性化合物研究领域的首次应用（图5）。

图5. MOF辅助单晶生长法。图片来源：JACS

此外，作者通过大量的底物衍生化实验证实了产物可进一步转化为合成上很有用的中间体，比如手性硅醇、环状含硅分子、硅氢化合物等（图6）。

图6. 产物衍生研究。图片来源：JACS

在机理研究方面，作者采用芳香底物衍生的副产物作为原料，通过置乱反应排除了可能的分子间氢烯丙基化反应路径（1），随后作者在较低催化剂投料量的条件下中止反应，成功分离到了一种新型的六元环状含硅化合物，通过核磁动力学研究推测该化合物可能为反应的中间体（2）。有趣的是，该环状化合物对映体过量值较低，因此该成环反应不可能是对映异构控制步。最后作者将消旋的该化合物投入标准反应条件中，成功地以高对映体差值得到了目标产物（3）。细致的计算研究也为对映体决定步提供了理论依据，同时合理解释了大位阻亲核试剂的必要性（图7）。

图7. 机理研究。图片来源：JACS

经过大量的实验、核磁动力学以及DFT计算研究，作者推测出反应可能的机理如下：（1）强酸催化剂与双烯丙基硅烷的加成，生成硅原子稳定化的碳正离子中间体I；（2）I通过分子内环化生成中间体II，并经过可逆的脱质子过程生成环状手性硅中间体；（3）中间体II开环生成中间体III，接受酚的进攻给出目标产物并再生催化剂（图8）。

图8. 反应可能的机理。图片来源：JACS

小结

List教授课题组报道了首例有机小分子催化的不对称硅手性中心化合物的合成，这些化合物已被证实可作为有潜力的构筑板块用于药物和材料的合成中。新的催化机理的提出也为硅化学这一研究领域打开了全新的研究方向。文章第一作者为Benjamin List教授课题组博士后周慧博士，第二作者为韩政兑博士。合作者默克公司提供了MOF材料并为相关的单晶解析提供了帮助，在单晶生长方面Monika  M. Lindner博士也作出了贡献。文章的计算部分由张力博士和北海道大学信弥辻教授共同完成。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Organocatalytic Asymmetric Synthesis of Si-Stereogenic Silyl Ethers

Hui Zhou, Jung Tae Han, Nils Nöthling, Monika M. Lindner, Judith Jenniches, Clemens Kühn, Nobuya Tsuji, Li Zhang, and Benjamin List*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c04261

导师介绍

Benjamin List

https://www.x-mol.com/university/faculty/50088