Angew. Chem.：通过烷氧基膦的自由基重排实现非活化烯烃区域选择性氟烷基膦酰化

自由基重排反应在提升有机分子复杂度和合成效率方面具有显著优势，近年来得到了越来越多的关注。将自由基重排反应和烯烃双官能团化相结合，可以在烯烃特定区域引入其他方式难以引入的官能团。这一策略已经广泛用于将分子远端具有π键或空轨道的官能团迁移到末端烯烃的内侧碳上，从而实现烯烃的区域选择性官能团化。然而，带有孤电子对的官能团如烷氧基膦的自由基重排很少被报道，也从未被应用于烯烃的双官能团化反应中（图1A）。

烯烃双官能团化反应中将膦酰基引入末端烯烃内侧碳颇具挑战性，几个成功的实例都需要用到结构特殊的高活性三价膦试剂，然后再将三价膦氧化为五价膦酰，且仅限于烯烃的双膦酰化和活化烯烃的烷基膦酰化（图1B）。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室韩丙教授（点击查看介绍）课题组基于前期在自由基介导的杂原子重排，如：1,2-卤素重排 (Org. Lett. 2018, 20, 2906），1,4/5-氨基重排（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26308）以及1,4-氧原子转移（Org. Lett. 2022, 24, 542）的基础上，报道了一种新颖的自由基介导烷氧基膦远程重排策略，以高烯丙醇、有机氯化膦和碘代氟烷烃为易得底物，采用可见光照射下的一锅反应，通过在末端烯烃的内侧碳上迁移一个膦酰基，实现了高烯丙醇的自由基脱羟基三官能团化，合成了一系列氟烷基膦酰化的烷基碘化物或醇（图1C）。

图1. 自由基重排促进的烯烃区域选择性双官能团化

作者在最优条件下探讨了底物的适用性，不同结构的有机氯化膦和不同结构的碘代多氟烷烃都能很好的参与反应，生成对应产物。结构各异的一级、二级高烯丙醇均以中等到良好的产率得到氟烷基膦酰化碘代烷，三级醇同样能发生对应的重排反应，生成氟烷基膦酰化烷基醇。该反应也适用于长一个碳原子的4-戊烯-1-醇，其通过六元正膦环状中间体也能发生同样的重排反应，生成相应的预期产物。此外，该方案也适用于复杂天然产物和药物分子的后修饰（图2）。

图2. 代表性例子

通过一系列控制实验、光量子产率测定、紫外可见光谱、电子顺磁共振以及密度泛函计算等机理研究，证实了该反应涉及自由基链式历程，重排中膦的孤对电子发生了独特的自由基环化/β-断裂，从而促进了C-P键和P=O双键中π键的形成和C-O键的断裂，整个重排过程呈现出热中性（图3）。

图3. 反应机理

综上，该课题组发展的烷氧基膦远程自由基重排策略不仅为烯烃双官能团化反应中将膦酰基引入末端烯烃内侧碳提供了新的解决方案，也为具有生物医药和材料应用的氟烷基膦酰化合物的合成提供了便捷方法，同时还拓展了自由基重排反应的新边界。

这一成果近期发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上，兰州大学韩丙教授为论文通讯作者，博士研究生谢栋泰为第一作者，已毕业的陈洪磊博士为共同一作，该研究工作得到了国家自然科学基金（21873041, 22171118, 21632001）的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Regioselective Fluoroalkylphosphorylation of Unactivated Alkenes by Radical–Mediated Alkoxyphosphine Rearrangement

Dong-Tai Xie, Hong-Lei Chen, Dian Wei, Bang-Yi Wei, Zheng-Hu Li, Jian-Wu Zhang, Wei Yu, Bing Han*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202203398

导师介绍

韩丙

https://www.x-mol.com/university/faculty/11216