北理工夏中华课题组Chem Sci：光诱导inverse Sonogashira偶联反应

炔烃是有机化学中重要的化合物，在有机化学中研究引入碳-碳三键的方法具有重要的意义。传统上，Sonogashira偶联反应用于以芳基卤化物和末端炔烃之间形成C(sp)-C(sp²)键。近年来，过渡金属催化的inverse Sonogashira偶联反应、光诱导的Sonogashira 反应以及SOMOphilic 炔基化反应，成为引入炔基的新方法（图1a-c）。

自从1900年Gomberg 发现三苯甲基自由基以来，自由基化学的“理性”时代便开始了。现在，自由基反应，尤其是涉及 C(sp³) 和 C(sp²) 的自由基反应，在药物化学、农业化学、材料科学和其他学科得到了广泛应用。然而，C(sp) 自由基仍然是一种令人困惑的物种。由于C(sp)炔基自由基的能量非常高（BDE(Csp-H) > 130 kcal mol^-1）、寿命极短、有限而苛刻的制备方法，使得炔基自由基仍然是一种难以捉摸的物种，仅存在于一些极端环境中，如外太空和石化工业。虽然炔基自由基已被认为是一些炔基化反应的中间体，但是这些反应的机理大多是基于推测，普遍缺乏证据，使得炔基自由基长期以来被有机化学家所忽视。

2019年，Fensterbank和夏中华合作报道了 Au(I) 和 Ir(III) 催化的邻-炔基苯酚与碘代炔烃的炔基环化反应，首次提出了光敏化能量转移（photosensitized energy transfer）促进碘代炔烃对于金 (I) 配合物的氧化加成（Nat. Chem., 2019, 11, 797-805, 点击阅读详细）。

图1. 炔基化的新方法。图片来源：Chem. Sci.

最近，北京理工大学夏中华课题组报道了一种无需过渡金属和光催化剂，可见光照射下的炔基化反应：碘代炔烃在光照下成为激发态，这种激发态的碘代炔烃是一种“炔基自由基合成等价物（alkynyl radical synthetic equivalent）”，对芳烃、杂环芳烃和烯烃进行inverse Sonogashira 偶联反应。机理实验和计算化学表明，反应经历了“炔基自由基型（alkynyl-radical type）”转移（图1d）。相关研究成果发表在Chemical Science 上。

首先，作者选择对氟苯乙炔碘2和1,3,5-三甲氧基苯1为模式底物对反应条件进行优化，通过大量的条件筛选（图2），确定了反应条件：在可见光照射下，对氟苯乙炔碘（0.2 mmol）、1,3,5-三甲氧基苯（5 equiv.）、氟化铯（2.5 equiv.），在DCE（0.03 M）室温下反应70 h。在最优条件下，作者考察了该反应的底物范围，包括碘代炔烃的底物范围（图2），以及未活化的芳烃、杂环芳烃、烯烃的底物范围（图3）。

图2. 反应条件筛选和碘代炔烃底物范围。图片来源：Chem. Sci.

图3. 芳烃、杂环芳烃、烯烃底物范围。图片来源：Chem. Sci.

随后，作者提出了三种可能的反应路径（图4）。第一种是光诱导氧化过程，基态的碘代炔烃在可见光下变为激发态，其作为氧化剂氧化另一底物（图4a），Wase课题组最近用EBX试剂验证了该过程。第二种是光诱导均裂直接生成炔基自由基和碘自由基（图4b）。第三种路径，考虑到炔基自由基能量过高（BDE（Csp-H）﹥130 kcal mol^-1），在蓝色LEDs照射下，激发态的碘代炔烃成为一种“炔基自由基合成等价物（alkynyl radical synthetic equivalent）”参与反应，而不是“游离的炔基自由基（free alkynyl radical）”（图4c）。

图4. 可能的反应途径。图片来源：Chem. Sci.

为了探究该反应的机理，作者进行了一系列的机理研究（图5）。自由基抑制实验和自由基钟实验证明该反应经历了“炔基自由基”过程；EPR实验捕获到了“炔基自由基”信号；紫外-可见光吸收光谱证明碘炔是唯一在可见光范围有吸收的物质。因此，该反应经历了“炔基自由基”的过程，排除了第一种光诱导氧化过程（图4a）。

图5. 机理验证实验。图片来源：Chem. Sci.

并且，作者通过DFT计算证明了该反应经历的是路径c“炔基自由基型”转移而不是路径b“游离的炔基自由基”（图6）。计算发现，激发态的碘代炔烃2*通过“炔基自由基型”转移途径c相对容易发生，其活化能2*和过渡态能量TS低于通过均裂产生“游离炔基自由基Int-3”途径b的能量（56.5 和 59.7 vs 79.3 kcal mol^-1)（图6）。在可见光照射下，激发态碘代炔烃的几何结构发生了弯曲，直线型的I–C–C键变为130°，并作为“炔基自由基合成的等价物”，通过协同模式的过渡态与苯发生反应，生成环己二烯基自由基中间体。此外，计算表明Csp-I 键的键解离能（BDE Csp-I）为 79.3 kcal mol^-1，即苯基碘乙炔会在 361 nm 光照下发生均裂，而不是在可见光区域。最终的反应机理，如图7所示。

图6. DFT计算。图片来源：Chem. Sci.

图7. 可能的反应机理。图片来源：Chem. Sci.

总结

本文报道了在可见光照射下碘代炔烃和（杂环）芳烃或烯烃在无过渡金属和光催化剂下的inverse Sonogashira偶联反应。尽管炔基自由基长期以来被认为是一种难以捉摸的物种，本文工作表明，在可见光照射下光活化的碘代炔烃通过“alkynyl-radical type” 转移，比“free alkynyl radical”更有可能与一系列C(sp²)-H键反应。激发态碘代炔烃弯曲的C-C-I 键结构，使其变得非常活泼，并作为“炔基自由基合成等价物”参与反应，已通过自由基钟实验、EPR实验、光学和理论计算成功地对其进行了捕获与验证。因此，这项工作直接支持了“alkynyl-radical type” 转移。本文描述的在可见光照射下通过“alkynyl-radical type” 转移的inverse Sonogashira 偶联反应，为自由基化学和炔基化领域打开了一扇新的大门。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photoinduced inverse Sonogashira coupling reaction

Lizhu Zhang, Cunbo Wei, Jiawen Wu, Dan Liu, Yinchao Yao, Zhuo Chen, Jianxun Liu, Chang-Jiang Yao, Dinghua Li, Rongjie Yang, Zhonghua Xia*

Chem. Sci., 2022, doi.org/10.1039/D2SC01933G

导师介绍

夏中华，北京理工大学材料学院特别研究员，博士生导师。中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士，导师朱强；法国索邦大学Sorbonne Université博士，导师Louis Fensterbank；日本东京大学特任研究员Project Researcher，合作导师Shū Kobayashi。研究领域包括过渡金属催化（金催化），光化学与绿色催化，高分子聚合与有机新材料，阻燃材料等。以第一作者或通讯作者在国际权威期刊上发表了SCI论文多篇，包括Nature Chemistry, Chemical Science, Organic Letters等。

https://mse.bit.edu.cn/szdw/jgml/zrzxg/150114c0070943dd8aa48c410334b131.htm 

https://www.x-mol.com/groups/xia_zhonghua?lang=zh