诺奖得主Science：反应通用性与机理研究的“双赢”

在过去的一个世纪里，有机化学家开发了大量的催化成键反应，不过这些工作中的绝大部分在问世之后就被束之高阁，仅有少数反应被有机化学家及其相关领域的研究人员真正广泛使用，例如大家几乎都知道的烯烃复分解、Suzuki偶联和Buchwald-Hartwig偶联等（图1）。这些广泛使用的反应基本都具有以下关键特征：产率高、性能稳定、底物适用性广泛。然而，由于底物适用性和反应效率难以预料，一些挑战性反应往往需要通过数年甚至数十年的不断优化，通用性才能有明显提升。如图1所示，传统的反应优化是一个迭代过程，一般始于机理研究，对反应机理的深入理解帮助化学家提出合理的改进思路，并通过精心设计催化剂来逐步提高反应性能。遗憾的是，很多催化系统比较复杂，对于机理的理解往往并不充分，传统优化方法难以达到目的。

近日，受到药物化学中常用的化合物库筛选方法的启发，2021年诺贝尔化学奖得主、美国普林斯顿大学教授的David W. C. MacMillan（点击查看介绍）等人尝试通过筛选含有大量不同结构添加剂的化合物库，来实现复杂催化系统的反应通用性与机理研究的“双赢”。具体来说，利用高通量实验（HTE）和构效关系（SAR）研究对具有挑战性和底物受限反应中的添加剂进行筛选评估，找到最优添加剂以拓展底物范围，并基于筛选数据进一步深化对反应机理的理解（图1）。他们将这一方法称为“添加剂映射（additive mapping）”法。作为应用验证，他们将该方法用于金属光氧化还原脱羧芳基化反应，发现邻苯二甲酰亚胺配体作为添加剂能够克服许多先前未解决的局限性，并对镍催化交叉偶联反应的机理研究具有重要的意义。美国Merck & Co., Inc.的Spencer D. Dreher为共同通讯作者，相关成果发表在Science 上。

图1. 高通量添加剂映射法帮助理解和改进有机结合成方法。图片来源：Science

2014年，Doyle和MacMillan等人报道了金属光氧化还原的脱羧芳基化反应（Science, 2014, 345, 437）。尽管该反应具有潜在的商业价值，但却未得到化学家的广泛关注，这是因为该反应不适用于：(i) 配位性的底物；(ii) 易原位脱卤的芳基溴化物；(iii) 具有挑战性的氧化加成；(iv) 未活化的羧酸。数年来，针对该反应的传统反应优化努力都宣告失败，于是作者将其选为“添加剂映射”法的优化对象。

首先，作者选择具有挑战性的底物（即含有配位碱性氮原子的底物、未活化羧酸、结构和反应性复杂的芳基卤化物），并运用HTE实验对721种不同有机分子组成的添加剂库进行评估（图2B），结果显示大多数添加剂，特别是含有杂环、苯胺和苯酚等基团的添加剂会严重阻碍反应效率，而某些五元环状酰亚胺和乙内酰脲则可极大地促进反应，并抑制脱卤副反应的发生。另一方面，作者选择48种底物组合（3种酸、16种芳基溴化物）并在纳摩尔规模上对64种市售酰亚胺和乙内酰脲添加剂进行了SAR研究，结果显示市售可得的邻苯二甲酰亚胺效果最好（图2C，左），它可以最大程度地提高产率且易脱除。需要指出的是，对酰亚胺添加剂进行修饰后（如氮甲基化、芳环上安装缺电子取代基或改变五元环尺寸等）均会显著降低反应产率，而酰亚胺添加剂的空间效应并不重要，甚至是四甲基琥珀酰亚胺也具有良好的反应性。随后，作者在邻苯二甲酰亚胺的存在下对底物的官能团耐受性进行了考察（图2C，右），结果显示整体的反应性明显提高，对此前毒化反应的官能团（如1,3-二羰基和苯甲酸）也有良好的耐受性，并且总体的平均收率几乎翻倍，同时毒化反应的底物总数从390下降至208。

图2. 添加剂映射应用于脱羧反应。图片来源：Science

接下来，作者对药物化学中常见且结构复杂的18种（杂）芳基卤化物（X1-X18）的信息库进行探索（图3A），结果显示11种芳基卤化物的反应性显著提高，并且总体的平均收率从7.7%增加到29.4%，而含有游离羧酸（X7和X9）和芳基氯化物（X16- X18）的底物并不反应，这些结果表明脱羧芳基化是评估最成功的偶联反应之一。随后，作者选择384 种药用相关的芳基溴化物组成的多样化矩阵和结构复杂的非活化异烟酸衍生物的纳摩尔规模反应，并用带电气溶胶检测器（CAD）测定反应产率来评估添加剂的合成效用。如图3B所示，利用邻苯二甲酰亚胺可将高于典型分离阈值（> 10 %）的化合物数量从70增加至187，并且多种溴化物的反应性均得到明显改善，例如六元环体系（芳基溴化物、吡啶和嘧啶）、五元杂环（吡唑、咪唑和噻唑）以及[6,5]- 和 [6,6]-杂双环（吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑和喹啉），同时还可改善反应的官能团相容性（如1,2-二醇、苯酚和氨基吡啶等）。类似地，作者选择结构复杂的X1、X2和X13为标准底物来探究384种不同种类羧酸的反应效果（图3B），结果显示邻苯二甲酰亚胺添加剂可显著提高一级羧酸（如α-醚、α-硫醚、苄基以及非活化羧酸等）、环状羧酸（如活化和非活化的四元、五元、六元和七元环）以及无环羧酸（如19种受保护的氨基酸，包括天冬氨酸和谷氨酸）的反应性，同时反应的官能团耐受性也得到明显改善（如酚类、醛类、芳基氯化物和β-醇等）。总体而言，以>10%的产率合成产物的反应数量从212增加至516，并且整组反应的CAD产率增加两倍以上，这将对脱羧芳基化反应在现实合成中的应用性具有重要意义。

图3. 底物拓展。图片来源：Science

为了探究邻苯二甲酰亚胺的作用，作者进行了一系列实验。首先，作者向羧酸、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（BTMG）和芳基溴化物的体系中滴加(Cp*)₂Co来还原Ni(II)预催化剂（图4A），¹⁹F-NMR谱显示添加邻苯二甲酰亚胺钾盐可形成氧化加成配合物（OAC）3，后者具有很好的稳定性，加入过量的邻苯二甲酰亚胺钾盐可防止羧酸盐的配体交换，同时配合物3在标准条件下进行反应时也可获得交叉偶联产物。反之，若无该钾盐则会获得大量脱卤和自偶联产物。其次，在邻苯二甲酰亚胺的存在下对活化酸（如N-苄氧基羰基脯氨酸）和非活化酸（如环戊酸）的反应进程评估表明非活化羧酸总体反应更慢（图4B，左），而Stern-Volmer分析则揭示了两种酸之间的光催化剂猝灭速率存在明显差异（图4B，中），并且非活化羧酸的较慢猝灭使得烷基自由基的形成和还原铱光催化剂的速度均较慢，这会导致Ni还原和OAC形成较慢。此外，在邻苯二甲酰亚胺的存在下用环戊酸进行PhotoNMR实验，可观察到新的¹⁹F-NMR信号并且与配合物3相匹配（图4B，右），若不加入邻苯二甲酰亚胺则无OAC信号，这表明OAC的稳态浓度显著增加。由此可得，稳定的OAC有利于非活化羧酸。

图4. 机理研究。图片来源：Science

如图4C所示，作者还利用Hammett方程来探究电性与邻苯二甲酰亚胺之间的相关性，结果显示无邻苯二甲酰亚胺时ρ=1.57，这表明芳基溴化物的氧化加成有助于反应的总速率，而添加邻苯二甲酰亚胺会导致初始反应速率总体提高（特别是富电子芳基溴化物），并且ρ降为0.56。进一步的研究发现邻苯二甲酰亚胺的作用是恢复镍催化剂的循环（图4C，上）。另外，苯基溴和各种电性芳基溴之间的竞争研究也证明了邻苯二甲酰亚胺可增加具有氧化加成能力的Ni催化剂浓度。二聚体[(dtbbpy)NiBr]₂和邻苯二甲酰亚胺参与的反应可以31%的收率获得产物，若只有[(dtbbpy)NiBr]₂则仅得到痕量产物，这表明低价Ni低聚物的形成会导致催化剂失活，而邻苯二甲酰亚胺可将多聚体转化为具有催化活性的单体（图4C，中）。此外，向失活反应中添加邻苯二甲酰亚胺可促进催化剂的再生和产物的形成，并且能分解形成的无活性多聚体物种，从而实现反应的周转（图4C，右）。总体而言，邻苯二甲酰亚胺有两种不同的作用机理：1）作为配体来影响Ni-芳基配合物的稳定性，从而抑制脱卤和芳基自偶联等副反应，并对非活化羧酸也具有好的耐受性；2）可重新活化非活性多聚体Ni物种，从而增加催化活性Ni的浓度，使催化循环高效运转。此外，作者并不排除邻苯二甲酰亚胺在该反应中的进一步影响，有关该方面的研究正在进行。

总结

David MacMillan教授等人开发了一种“添加剂映射”方法，并将其用于金属光氧化还原脱羧芳基化反应的优化。通过筛选添加剂化合物库，发现邻苯二甲酰亚胺作为添加剂可克服该反应许多未解决的局限性，并对镍催化的交叉偶联反应的机理研究具有重要的意义。邻苯二甲酰亚胺作为添加剂的发现以及本文所报道的“添加剂映射”方法，有望对现代有机合成产生迅速而深远的影响。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Accelerating reaction generality and mechanistic insight through additive mapping

Cesar N. Prieto Kullmer, Jacob A. Kautzky, Shane W. Krska, Timothy Nowak, Spencer D. Dreher, David W. C. MacMillan

Science, 2022, 376, 532-539, DOI: 10.1126/science.abn1885

导师介绍

David W. C. MacMillan

https://www.x-mol.com/university/faculty/156328 

（本文由吡哆醛供稿）