东北师大张前课题组Angew：钴催化(杂)芳烃与苯乙烯衍生物的不对称烷基化反应

烯烃和(杂)芳烃可直接或通过简单步骤从石油中获取，因此，(杂)芳烃与烯烃的烷基化反应是构建碳骨架的最简单高效的方法之一。其中，吲哚的不对称烷基化反应，更由于吲哚骨架在药物分子中的重要性而备受关注。目前，这类反应主要包括不对称的Friedel-Crafts反应以及通过导向基团策略实现分子内传递的对映选择性烷基化反应（图1）。而没有导向基团协助的吲哚与烯烃的分子间不对称烷基化反应较难实现。因此，发展一种新颖的、条件温和且适用范围广的吲哚等杂芳烃与普通烯烃的分子间不对称烷基化反应令人期待。

图1. 常见的吲哚与烯烃的不对称烷基化策略

近日，东北师范大学张前教授（点击查看介绍）团队使用廉价的过渡金属钴作为催化剂，发展了一种钴氢氢原子转移（HAT）引发的不对称C−C键构建新方法，实现了吲哚衍生物与苯乙烯的不对称烷基化反应，并将其扩展到其他的富电子芳烃，合成了一系列高对映体富集的1,1-二(杂)芳基烷烃类化合物（图2）。该反应条件温和、原料易得、官能团耐受性好，具有专一的区域选择性和优异的对映选择性，并且可进行放大量反应，为合成一系列具有药用价值的手性(杂)芳基烷烃类化合物提供了一种高效、简便的手段。

图2. 钴催化的烯烃与吲哚等(杂)芳烃经HAT的不对称烷基化反应

2021年，张前教授团队利用手性Co(salen) 为催化剂，N-氟苯磺酰亚胺 (NFSI) 同时作为亲核氮源和氧化剂，实现了HAT介导的烯烃的自由基氢胺化反应，并实现了相应的不对称转化，合成了系列手性胺类化合物 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 25949)。近期，张前教授团队利用该策略又实现了烯烃与1,3-二羰基化合物的氢碳化反应，有效构建了C(sp³)−C(sp³)键 (Chem. Commun., 2022, DOI: 10.1039/D2CC01382G)。然而，利用该策略实现不对称的C−C键偶联至今未见报道。作者在前期工作的基础上，以手性Co(salen)为催化剂，选用4-甲基苯乙烯与N-甲基吲哚为模型底物，经过一系列条件筛选，以89%的收率和86%的对映体过量得到了预期的吲哚C3位烷基化产物3a，成功利用HAT策略实现了C−C键的不对称构建。

该反应具有良好的底物适用范围。如图3所示，一系列取代的苯乙烯衍生物都能高效地与N-甲基吲哚反应得到预期的手性1,1-二(杂)芳基烷烃。各种常见的官能团，如烷基、芳基、卤素 (F、Cl、Br)、三氟甲氧基、酰氧基以及一些比较敏感的官能团如硼酸频哪醇酯、氯甲基、炔基等都可以很好地兼容。一系列萘乙烯、杂芳基烯烃以及β-取代苯乙烯，同样以良好的收率和对映选择性得到目标化合物。结构更复杂的药物分子吲哚美辛、雌酚酮和伊索克酸衍生的烯烃都可以顺利反应，对映选择性优异。但是，连有强吸电子基团的苯乙烯和脂肪族烯烃在目前的条件下不能得到预期的产物。

图3. 烯烃的适用范围

同时作者也考察了系列吲哚衍生物及其它类型的富电子杂环芳烃类化合物。如图4所示，吲哚氮原子上连有不同的保护基团如乙基、苄基、烯丙基都能以优异的收率和对映选择性得到C3烷基化的产物。不同位置取代的吲哚衍生物，无论是连有给电子基团或吸电子基团，都可以顺利反应，并且氮原子上无保护基团的吲哚也有很好的兼容性，以高对映选择性得到预期的烷基化产物。值得注意的是，C3位取代的吲哚会在C2位置发生不对称的烷基化，对映选择性高达98% (ee)。此外，该方法也适用于其他的富电子芳烃，如3,4-乙烯二氧基噻吩、苯甲醚和2-萘酚衍生物。

图4. 吲哚衍生物以及其他杂芳烃的适用范围

作者进行了系列反应机制研究实验，提出了反应可能的机理。反应的催化循环如图5e所示，手性Co(salen)在氧化剂和硅氢作用下预先生成关键的Co−H物种。随后，Co−H介导的HAT生成自由基对III，并通过自由基笼坍塌产生烷基钴物种IV。烷基钴物种IV被进一步氧化生成相应的烷基钴阳离子物种V。最后，中间体V与吲哚等杂芳烃作用，经类S_N2-过程得到目标产物完成催化循环。详细的动力学实验表明烷基钴物种的氧化可能是反应的决速步骤。另外，根据初步的机理研究和相关文献，作者认为阳离子烷基钴物种与亲核试剂的亲核取代（V→VI）以及通过笼状坍塌形成烷基钴物种（III→IV）可能涉及在反应的对映选择性控制步骤中。

图5. 反应的机理研究

综上所述，张前教授团队发展了一种全新的钴催化基于氢原子转移策略的（杂）芳烃与苯乙烯衍生物的不对称烷基化反应，为构建具有良好立体选择性的1,1-二杂芳基烷烃类化合物提供了一种简便方法。

这一研究成果以Very Important Paper发表在近期的《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）杂志上。文章的第一作者是东北师范大学的博士生秦涛和硕士生吕国伟，东北师范大学的青年教师张鸽副教授和张前教授为共同通讯作者。

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Cobalt-Catalyzed Asymmetric Alkylation of (Hetero)Arenes with Styrenes

Tao Qin, Guowei Lv, Huanran Miao, Meihui Guan, Chunlu Xu, Ge Zhang*, Tao Xiong and Qian Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202201967

导师介绍

张前

https://www.x-mol.com/university/faculty/9478