基于β₂受体的高选择性抗哮喘药物的发现

哮喘是呼吸系统比较常见的慢性炎症性疾病，且愈来愈威胁人类的健康，全球疾病负担研究机构发现2017年全球有哮喘患者2.72亿。在中国哮喘的患病率比较高，20岁以上哮喘患者达到4570万，其患病率为4.2%，已然成为重要的公共卫生问题。

β受体是G蛋白偶联受体家族成员之一，有β₁、β₂和β₃三种亚型，β₂受体在气管平滑肌中有广泛的分布，对气管平滑肌的收缩和舒张起到重要的调节作用。β₂受体是重要的药物靶点，β₂受体激动剂对于哮喘的治疗发挥着非常重要的作用，β₂受体激动剂通过激活β₂受体，与G_s蛋白偶联，活化腺苷酸环化酶（AC），进而增加胞内cAMP含量，经过系列级联反应引起气管平滑肌的舒张。β₂受体激动剂存在心率加快、心悸等心脏系统不良反应。因此，研究开发安全、有效和不良反应低的β₂受体激动剂用于哮喘的治疗，引起了人们的广泛关注。

近日，沈阳药科大学程卯生教授（点击查看介绍）团队在β₂受体激动剂研究领域取得重要进展，课题组在β₂受体三维结构及其传统激动剂结构研究基础上，发现一类含有2-氨基-2-苯基乙醇全新骨架结构的β₂受体激动剂，筛选上千个衍生物，得到一批高活性和高选择性的β₂受体激动剂，在高表达β₂受体的HEK293细胞上完成β₂受体激动活性和选择性的测试，最终获得候选化合物1a具有良好的β₂受体激动活性，β₂ EC₅₀值为60.92 nM，并且具有极高的选择性β₁ EC₅₀/β₂ EC₅₀> 1641，是高选择性的β₂受体激动剂。

随后的离体气管条舒张实验，1a表现出和异丙肾上腺素相当的松弛效果；Konzett and Rössler实验中，1a可非常显著地抑制Ach所引起的气道收缩；在1a对致敏大鼠肺组织过敏反应的抑制作用和豚鼠平滑肌细胞内Ca²⁺水平的影响的实验中，1a可以抑制过敏介质的释放和降低胞内Ca²⁺水平，加入β受体阻断剂Propranolol，这两种效果消失，说明1a是通过β₂受体发挥作用；药代动力学研究表明1a具有良好的口服生物利用度，毒理实验证明1a具有低的生物毒性。

综上所述，作者发现了非经典的2-氨基-2-苯基乙醇类β₂受体激动剂，完成了相关构效关系研究，获得了具有活性好、选择性高、口服生物利用度高和生物毒性低的候选化合物1a，川丁特罗（1a）在国内已经完成临床研究，进入注册申请阶段，对我国在β₂受体激动剂的创新研究具有重要意义。

该研究成果近期以Supplementary cover封面论文发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章第一作者为沈阳药科大学大学药物化学博士研究生邢刚和中药学院教授李达翃，沈阳药科大学程卯生教授和潘莉副教授为本文的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of a Highly Selective β₂-Adrenoceptor Agonist with a 2-Amino-2-phenylethanol Scaffold as an Oral Antiasthmatic Agent

Gang Xing, Dahong Li, Anthony Yiu-Ho Woo, Zhengxing Zhi, Lei Ji, Ruijuan Xing, Hailiang Lv, Bin He, Hui An, Haiyan Zhao, Bin Lin, Li Pan*, and Maosheng Cheng*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02006

研究团队简介

程卯生，沈阳药科大学教授，主要围绕抗哮喘、抗消化性溃疡及抗肿瘤药物开展创新药物研究与开发。主持国家863计划项目2项，国家新药创制重大专项3项，国家自然科学基金项目9项及其他科技项目30余项。国内外科技期刊上发表论文437篇，申请专利79项，授权专利36项。主编和参编各类著作14部。

https://www.x-mol.com/university/faculty/49792