有机光催化芳烃与烯烃的区域选择性C-H烷基化反应

烷基取代的芳烃在药物化学、材料化学和能源化学中占有重要地位。芳烃碳氢键的直接烷基化是合成烷基取代芳烃的最重要和最直接的反应之一。芳烃碳氢键直接烷基化最经典的方法包括著名的Friedel-Crafts烷基化反应。由于反应自身的特点以及涉及碳正离子中间体等，使得该反应在反应条件、底物范围、官能团兼容性和选择性等方面的局限性也非常明显。在过去的几十年里，定位基团导向的过渡金属催化的芳烃邻位碳氢键的烷基化反应受到极大的关注。该策略可以实现特定位点的链式和支链烷基化反应。后来的探索发现重氮化合物在过渡金属（Chem. Sci. 2019, 10, 6553-6559）或者可见光催化条件下（Org. Lett. 2019, 21, 7028-7032，Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7425-7429）可以作为特定的烷基化试剂实现芳基碳氢键的直接烷基化。因此，发展在温和条件下更加普适的芳烃碳氢键的直接烷基化反应具有重要意义和很高的挑战性。近日，南方科技大学舒伟（点击查看介绍）课题组发展了一种在室温和无金属条件下，可见光催化的利用烯烃作为烷基化试剂，一步实现芳烃碳氢键的选择性烷基化的高效方法。该方法使用简单易得的原料，无需进行预官能团化，具有100%的原子经济性（图1）。该成果近期发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）。

图1. 光催化富电子芳烃与烯烃的区域选择性C-H烷基化

在最优条件下，反应可以兼容各种芳香族和杂芳香族化合物与活化和非活化的烯烃进行区域选择性C-H烷基化反应。2-取代噻吩和呋喃可在5-位进行C-H烷基化反应，以57-99% 的产率得到5-烷基化产物（3b-3j）。反应可以兼容多种官能团，例如酰胺、醋酸酯、碘化物和醇。2,4-位和2,3-位的二取代噻吩专一在5-位得到相应C-H烷基化产物，分别以75% 和60% 的产率提供所需产物（3d和3e）。N-苯基吡咯及N-甲基吡咯在2-位选择性地进行C-H烷基化，产率分别为74%和89%（3m和3n），区域选择性为2.3:1。3-甲氧基噻吩或2-乙基呋喃与不同的烯烃以良好的产率得到目标产物。1-烷基苯乙烯类化合物是该反应的良好底物，以 88% 的产率得到所需产物（4e）。该反应条件适用于1,2-二取代和1,1,2-三取代苯乙烯，以优异的产率得到C-H烷基化产物（4w和4v）。α-三氟甲基苯乙烯以 66% 的产率得到相应的C-H烷基化产物（5i）。烯基酰胺以 81% 的产率转化为β-芳酰胺（5j）。此外，乙烯基卤化物也适用于该反应，以78%的产率得到相应的位置选择性C-H烷基化产物（5k）。1,2-二取代和1,1,2-三取代脂肪族烯烃以 51-84% 的产率得到相应的产物（5r-5t）。1,3-烯炔可以选择性发生烯烃与芳烃的C-H烷基化反应，以 53% 产率得到β-芳基化炔烃（5u）（图2）。

图2. 部分底物范围

结合自由基淬灭、开环实验以及Stern-Volmer Quench等机理实验结果，作者提出了以下可能的反应途径（图3）。首先，光催化剂（PC）在可见光照射下被激发到PC*，与芳烃（1）进行单电子转移，形成还原态光催化剂（PC^-·），同时形成自由基阳离子中间体（A）。在烯烃（2）存在的情况下，自由基阳离子A在双键上进行自由基加成，生成带有阳离子芳烃的烷基自由基中间体B。B和苯硫酚之间的发生氢原子转移（HAT）产生阳离子中间体C和硫自由基D。自由基中间体D与还原态光催化剂（PC^-·）单电子转移来再生光催化剂（PC）和芳香族硫化物（E）。中间体C脱质子化，最终得到芳香族C-H烷基化产物（3），E得质子，同时完成苯硫酚的催化循环。

图3. 可能的反应途径

综上所述，南方科技大学舒伟课题组实现了光催化无金属的烯烃与(杂)芳烃区域选择性碳氢键直接烷基化反应。该反应适用于具有不同电子效应和位阻效应的富电子芳烃，可以将活化烯烃（如烯基硼、烯酸酯、烯基卤代物、芳基烯烃）和非活化烷基烯烃作为模块化烷基化试剂，合成一系列官能团化的烷基化芳烃衍生物，为重要的烷基芳烃骨架提供了新的合成思路。这一成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.。文章第一作者是南方科技大学19级硕士研究生陈碧红。杜一丹博士对文章也有重要贡献。文章通讯作者为南方科技大学舒伟研究员。

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Organophotocatalytic Regioselective C-H Alkylation of Electron-Rich Arenes Using Activated and Unactivated Alkenes

Bi-Hong Chen, Yi-Dan Du, Wei Shu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202200773

研究团队简介

舒伟博士，研究员、课题组长、博士生导师。本科毕业于南开大学，获理学、经济学双学士学位；博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从麻生明研究员和贾国成教授，获中科院院长优秀奖；博士毕业后分别于苏黎世大学、普林斯顿大学和麻省理工学院从事博士后和研究工作；2018年5月加入南方科技大学化学系开展独立研究。迄今为止，舒伟博士在Nat. Commun., JACS, ACIE等国际一流期刊发表论文四十余篇，其中ACIE 9篇，JACS 3篇，Nat. Commun. 3篇，ACS Catal. 5篇，Chem. Sci. 3篇。授权和申请专利7项。目前课题组在可见光催化及第一过渡系金属催化等绿色催化化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。欢迎具有热爱化学、踏实、勤奋努力的同学加入本课题组，共同奋斗和成长。

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