“不走寻常路”，PNAS报道三维索烃合成的动力学控制

自1828年德国化学家弗里德里希•维勒（Friedrich Wöhler）首次人工合成尿素的近200年以来，有机化学家们开发了大量的合成方法学用以构筑结构复杂的新分子，这些分子的构建一般仅涉及共价键的生成和断裂。与仅由共价键组成的经典分子不同，机械互锁分子（Mechanically Interlocked Molecules, MIMs）是一类近几十年里新兴的分子，其结构特征是两个及以上分子部件通过机械键（Mechanical Bond）连接。由于MIMs的分子部件之间能够发生相对运动，因而这类分子被广泛地用于设计和制造人工分子机器，并在材料学、分子电子学等多个学科显现出重要的应用前景。

在各类MIMs中，索烃（Catenane）吸引了众多超分子化学家的研究兴趣。虽然早在上世纪60年代就有人工合成索烃的报道，但受限于当时合成策略的低效率，索烃的相关研究一直进展缓慢。直到1983年，法国科学家Jean-Pierre Sauvage教授创造性地使用过渡金属离子作为模板，第一次实现了索烃的高效制备，随后J. Fraser Stoddart教授（亦是本文通讯作者之一）发展了以供体-受体作用为模板合成索烃的新策略，极大拓展了MIMs的多样性和功能性。Sauvage和Stoddart教授的突破性工作使索烃等MIMs的研究得到复兴，并推动了人工分子机器的设计和合成等开创性研究，两位教授也因此与Bernard L. Feringa一起获得了2016年的诺贝尔化学奖。

常见的索烃分子通常由多个在拓扑上为二维的大环构成，能够方便地大量制备。然而，当索烃的分子部件变为在拓扑上是三维的分子笼时，其合成则变得较为困难。这是因为三维索烃形成过程中，随着反应位点增多，很容易发生连接点间的错配。在过去的二十多年里，人们探索出了利用过渡金属-配体间的配位化学和动态共价化学（Dynamic Covalent Chemistry, DCC）的两类合成三维索烃的方法，这两类方法所依赖的可逆成键反应赋予了反应过程强大的“自我检查”和“自我纠错”能力，从而得到热力学上最稳定的产物（图1，蓝线所示反应路径）。虽然理论上，通过动力学控制可以得到非热力学最稳定的三维索烃（图1，红线所示反应路径），但相关研究几乎是一片空白。

图1. 热力学（蓝色）和动力学（红色）控制下合成三维索烃的反应路径及能量分布图。图片来源：Stoddart课题组

近日，美国西北大学J. Fraser Stoddart课题组与浙江大学郭庆辉课题组、李昊课题组以及美国西北大学Michael R. Wasielewski课题组合作，使用不可逆的成键反应，首次在动力学控制下实现了非热力学最稳定三维索烃的合成，为该类分子的合成提供了新思路。

作者首先设计合成了两个含三芳基均三嗪的底物，即TPPT和TBPT（图2），由于三芳基均三嗪可以采取近乎平面的构象，有利于通过形成分子间的[π•••π]相互作用而实现三维索烃的构建。通过大量的条件筛选，作者发现使用TBAI作为催化剂，在极性溶剂乙腈中可以分别以23%和13%的收率得到两个三维索烃2⁶⁺和3⁶⁺。除此之外，还以41%的分离收率得到分子笼1³⁺。然而，在所有筛选的条件下，均未得到正电荷相距最远的三维索烃4⁶⁺（2⁶⁺、3⁶⁺和4⁶⁺三种索烃为同分异构体，结构差别在于六个正电荷分布的相对位置）。

图2. 三维索烃2⁶⁺和3⁶⁺的合成。图片来源：Proc. Natl. Acad. Sci. USA

接下来，作者使用多种技术手段对三维索烃2⁶⁺和3⁶⁺的结构进行了表征。X射线晶体结构（图3）表明，2⁶⁺和3⁶⁺为一对异构体，均由两个相同的分子笼构成。其中三维索烃2⁶⁺的正电荷相距很近，全部指向分子内侧；而三维索烃3⁶⁺的正电荷相距稍远，其中一部分正电荷指向分子内侧，另一部分则指向分子外侧。由于相邻更近的正电荷间存在更强的库仑斥力，2⁶⁺的内平面间距（3.5 Å）略大于3⁶⁺的内平面间距（3.4 Å）。

图3. 三维索烃2⁶⁺和3⁶⁺的单晶结构。图片来源：Proc. Natl. Acad. Sci. USA

然而，随后的密度泛函理论（DFT）计算结果显示，分离得到的三维索烃2⁶⁺和3⁶⁺均不是热力学最稳定的产物，未分离得到的三维索烃4⁶⁺具有最低的相对能量，这与热力学控制下三维索烃合成中的产物分布截然不同。为了阐明这一反常现象背后蕴含的机理，作者假定：反应首先生成单个的分子笼1³⁺，由于1³⁺具有高度为7.0 Å的空腔，因而在高温下以[π•••π]相互作用作为驱动力允许底物TBPT进入其空腔，形成反应中间体[Suit[3]ane•TBPT]³⁺，随后TPPT从中间体的底部或者顶部接近，最终生成2⁶⁺和3⁶⁺（图4，实线所示反应路径）。另一方面，由于TPPT的尺寸比TBPT更大，位阻效应使得TPPT无法进入1³⁺的空腔，导致中间体[Suit[3]ane•TPPT]³⁺难以生成，因而无法得到三维索烃4⁶⁺（图4，虚线所示反应路径）。

图4. 假定的反应机理。图片来源：Proc. Natl. Acad. Sci. USA

为了证明假定的反应机理，作者首先尝试对反应中间体[Suit[3]ane•TBPT]³⁺进行分离（图5A）。分子笼1³⁺和底物TBPT混合后高温搅拌，粗产物经反相柱层析分离，高分辨质谱（HRMS）分析确认了中间体[Suit[3]ane•TBPT]³⁺的存在。然而，由于该中间体在室温下即可快速水解，因而其化学结构无法通过核磁共振（NMR）波谱学等技术手段进一步确认。随后，作者对活性中间体进行了捕获实验（图5B）。高活性且易水解的[Suit[3]ane•TBPT]³⁺与吡啶反应后，转变为一个稳定的衍生物[Suit[3]ane•TPyPT]⁶⁺，其化学结构可以通过NMR以及HRMS得到确认。这些实验结果均有力地支持了假定的反应机理。

图5. 中间体的分离及捕获。图片来源：Proc. Natl. Acad. Sci. USA

总的来说，这项工作通过精巧的底物设计，利用中间体生成过程中基于尺寸差异的超分子识别作用，专一地形成一种套烷（Suitane）中间体，进而实现了基于不可逆成键反应合成三维索烃的动力学控制，突破了以往利用动态成键策略制备三维索烃的思维限制。相关工作以Research Article形式发表在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上。浙江大学郭庆辉研究员和美国西北大学J. Fraser Stoddart教授为该文章的共同通讯作者，美国西北大学博士后吴勇博士为该文章的第一作者。该研究得到了美国西北大学、浙江大学杭州国际科创中心、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金和国家基金委的资助与支持。

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Syntheses of three-dimensional catenanes under kinetic control

Yong Wu, Qing-Hui Guo*, Yunyan Qiu, Jacob A. Weber, Laura Bancroft, Yang Jiao, Hongliang Chen, Bo Song, Wenqi Liu, Yuanning Feng, Xingang Zhao, Xuesong Li, Long Zhang, Xiao-Yang Chen, Hao Li, Michael R. Wasielewski, J. Fraser Stoddart*

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2022, 119, e2118573119, DOI: 10.1073/pnas.2118573119