Science：自由基偶联，瓣蕊花生物碱全合成变简单

主要分布于热带雨林的瓣蕊花属树木Galbulimima belgraveana和G. baccata，树皮中可提取出多种神经活性生物碱，这些生物碱基于哌啶与十氢化萘结构之间的连接性可进行化学分类（Galbulimima (GB) alkaloids，第I到IV类）（图1A-B）。此外，不同的连接性和取代模式还会带来多样性的生物学效应。目前，最简单的I类GB生物碱himbacine可拮抗毒蕈碱受体M1到M5。虽然I类生物碱会影响小鼠心动过缓和精神活性，但II类生物碱会导致心动过速和低血压，而III类生物碱（如：himgaline(1)）则具有抗痉挛作用（IV类生物碱尚未测定）。除himbacine外，其它生物碱在树皮中含量很少，30多种同类生物碱混在一起，难以大量的分离纯化，后续也就无法进行充分的生物学研究，作用机理以及靶点都尚不清楚。这种情况下，合成化学家该出场了。一些开创性的工作实现了GB生物碱II类和III类的全合成（18到33步），但合成过程仍然具有巨大的挑战性。近年来，Movassaghi、Sarpong和Ma等人用简洁的策略（18-19步）分别合成了GB13，有助于合成化学家进一步探索II类和III类GB生物碱的全合成，但有关GB生物碱的通用合成策略却尚未被报道。

图1. 代表性的GB生物碱合成及分析 图片来源：Science

近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的 Ryan A. Shenvi教授（点击查看介绍）课题组在Science 杂志上报道了选择性自由基交叉偶联和芳烃还原策略，成功地实现了GB22、GB13和himgaline的简明全合成。合成路线包含7至9步，比此前工作的19至31步大大缩减。而且，该策略具有通用性，有望用于GB生物碱的多样化合成。关于该策略，Shenvi教授解释道：“可以这么说，我们的方法有点类似于远途太空旅行——首先尝试到达目标恒星系，然后再去该恒星系内的特定行星，这就相对容易一些。”^[1]

图片来源：Scripps Research ^[1]

首先，作者对GB22进行了相关的逆合成分析（图1B）。反应砌块经分子间酮芳基化得到中间体5，5经由Friedel-Crafts加成来构建桥环骨架中间体4，中间体4的吡啶骨架进行氢化即可完成GB22的分子内嵌入式连接环体系。实验证明，烯酮共轭加成不能构建5，这是因为四氢萘酚优先进行质子化和酸介导5的分解，阻碍了四氢萘酚与5-羟基-2-甲基喹啉的直接傅-克反应（图2A）。若以β-酮碳中心自由基取代含氧碳正离子，并结合芳基镍络合物构建5，就可以避免傅-克反应（图2C）。β-酮碳中心自由基的形成与光诱导甲氧基硅基环丙烷的开环有关。受光氧化还原-镍金属双催化交叉偶联平台的启发，作者设计了一个反应体系，其中光激发催化剂选择性地氧化裂解甲氧基硅基环丙烷，随后与芳基镍物种结合并经还原消除构建5（图2C）。与传统的过渡金属催化环丙醇和甲氧基硅基环丙醇芳基化反应相比（图1C，路径a），这种电子转移芳基化则提供了相反的区域选择性（图1C，路径b）。

图2. 芳基化的筛选。图片来源：Science

紧接着，作者以TMS保护的环丙醇和芳基溴为模板底物对反应进行初步的探索，结果显示Doyle-MacMillan双催化剂 {Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)}PF₆和Ni(dtbbpy)Cl₂体系表现不错（图2D）。环境温度也会影响产物6的收率，同时伴随副产物i-iv的生成。对反应装置、催化剂、溶剂以及碱的进一步筛选后获得最佳反应条件：即在有机光催化剂3CzClIPN、NiCl₂•6H₂O体系、DMSO为溶剂、2,6-二甲基吡啶为碱的条件下于45 ℃进行反应，能以73%的收率获得6。另外，此条件对一系列TMS保护环丙醇与卤代芳烃的反应均能耐受（图3A），并且芳烃上的吸电子基团或给电子基团均不影响偶联反应的效率，特别是杂环也可兼容该反应。需要指出的是，1-溴环己烯也能实现这一转化，尽管收率较低。

接下来，作者尝试合成GB22（图3B）。具体而言，从市售可得的酮7出发，经硅基烯醇醚化、Shi改良的Simmons-Smith环丙烷化两步得到甲硅烷氧基环丙烷8。此外，也可由2-氯- 6-甲基烟酸甲酯经Suzuki交叉偶联、Ti(i-OPr)₄促进的烯烃与酯构建环丙醇、TMS保护三步合成8，以避免Simmons-Smith环丙烷化面临的难纯化问题。同时，1-萘酚经由NBS溴代、羟基保护完成溴代芳烃9a或9b的合成。接着，8和9经光氧化还原-镍金属催化的交叉偶联反应构建高比例芳族结构单元（高F_sp2）连接的环中间体10a/b，后者经Friedel-Crafts芳基化即可构建桥环骨架中间体4。实验证明：诱导效应不利于酚醚的间位反应，强Brønsted酸的初始筛选仅获得产物4，并且三氟甲磺酸使得10a/b竞争性质子化并发生逆-Friedel-Crafts芳基化。经过一系列筛选，作者发现将二乙基氯化铝添加到HFIP中可实现4（收率：52%）和11（收率：86%）的高效构建，其环化机理可能涉及HFIP的酸化、铝桥连接的强双氢键供体形成或强Lewis酸性络合物的形成等。然后，4和11经Rh/Al₂O₃促进的立体选择性氢化得到12a/b，其中12a经N-甲基化可直接合成GB22（3），而12b则需要通过BBr₃去甲基化获得12a后再经N-甲基化两步实现GB22（3）的全合成。

图3. 合成研究。图片来源：Science

随后，作者用酚甲醚结构12b来探讨哌啶环初期控制十氢萘酮立体化学。12b经Birch还原和电化学还原均不成功，而Benkeser还原则能构建单一的异构体14；质子源和金属对该步反应至关重要，MeOH、EtOH 和 t-BuOH以及Na⁰并不能促进还原，有意思的是，他们尝试了近期Koide报道的改进Birch还原反应（Science, 2021, 374, 741–746，点击阅读详细），取得很好的效果且操作更简便。另外，14的凸面C10位分子间质子化导致单一的非对映异构体和区域异构体占主导地位，尽管哌啶N-H键分子内质子转移到C9位的可能性很大。同时，14经酸化水解、碱化两步便能以71%的收率合成GB13（2），其余各次甲基立体中心均采用所需的相对构型，仅有一个次甲基（C10）将其氢原子定位到凸面，而两个新的立体中心（C9 和 C15）则来自向内投射氢的潜手性平面碳。因GB13特殊的立体化学，它在酸催化下自发形成热力学偏好的环状互变异构体16-oxo-himgaline（15），再经还原便可完成himgaline（1）的全合成。此外，因14的分离和起始材料的不同，GB13和himgaline的合成步骤也不同（图4），如要获得高纯度的GB13，其14可在酸性水解前经柱色谱纯化去除副产物，而himgaline纯化并非必需。

图4. 化学空间合成研究。图片来源：Science

最后，作者以化学空间漫步（a walk through chemical space）的形式对himgaline合成进行了可视化分析，认为GB生物碱结构的化学空间可更好地参数化，以便进行相关生物学靶点及活性研究。他们还对一些反应进行了放大，比如10b的交叉偶联（1.3 g）、11的Friedel- Crafts反应（1 g）和12b的氢化（834 mg），用于多样化合成和靶点识别。鉴于25种II类和III类GB生物碱之间的结构相似性，该方法很有希望成为一种通用的GB生物碱全合成方法，可支持后续的生物学活性、作用机制、临床转化等研究。

总结

Shenvi教授课题组用选择性自由基交叉偶联和芳烃还原策略成功地实现了GB生物碱GB22、GB13 和himgaline 的简明全合成，合成路线大大缩短。该项工作为GB生物碱的合成提供了通用策略，有助于对这些具有神经活性的化合物的进一步生物学研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Concise syntheses of GB22, GB13, and himgaline by cross-coupling and complete reduction

Eleanor M. Landwehr, Meghan A. Baker, Takuya Oguma, Hannah E. Burdge, Takahiro Kawajiri, Ryan A. Shenvi

Science, 2022, 375, 1270-1274, DOI: 10.1126/science.abn8343

导师介绍

Ryan A. Shenvi

https://www.x-mol.com/university/faculty/691 

参考资料：

1. Scripps Research chemists find a quick way to synthesize novel neuroactive compounds found in rainforest tree

https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2022/20220317-shenvi-neuroactive-compounds-in-rainforest-tree.html 

（本文由吡哆醛供稿）