Sigma-1受体的开放式构象揭示其配体进入途径的分子机制

Sigma受体（σRs）根据不同的药理学特征分为两个亚型，Sigma-1受体（σ1R）和Sigma-2受体（σ2R）。1976年，科学界首次发现σ1R活性，并于20年后在豚鼠肝脏中将其克隆。人源σ1R（hσ1R）由223个氨基酸组成，是一个分子量约25 kDa的跨膜蛋白，主要位于线粒体关联内质网膜，在人体大部分器官和组织都有分布。σ1R的“受体”标签虽然存在，但由于它本身没有已知的内在信号或酶活性，普遍认为σ1R不符合传统的受体定义，而是一种新型的、药理反应灵敏的、寡聚的多功能调节器，在生命系统中发挥重要功能。σ1R具有促进细胞存活、调节Ca²⁺信号、参与神经信号传递等生理功能；σ1R功能障碍与阿尔茨海默症、帕金森症、脊髓侧索硬化症、神经痛、抑郁、成瘾等中枢神经系统疾病以及癌症和视网膜疾病等相关。

作为在生命活动中起重要作用的蛋白质，σ1R被广泛研究，但直到2016年，首个σ1R（hσ1R）的结构才被解析。该结构表明σ1R采用同源三聚体构型（图1），每个单体包含氨基末端的单个跨膜螺旋（α1），其后是一个内含配体结合位点的β-桶倒置于膜上，其羧基末端有一个与膜相邻的V形双螺旋束（α4/α5），像一个“盖子”覆盖了β-桶的开口端。关于配体进入σ1R的途径主要有两种假说（图1）：第一个假说（PATH1）认为配体通过β-桶体进入σ1R，这会引起β-桶结构的解开和重形成；第二个假说（PATH2）认为配体通过α4和α5螺旋之间的开口进入σ1R结合位点。然而，配体究竟通过哪一条途径进入σ1R尚不明确。

图1. σ1R的同源三聚体结构（左）和配体进入σ1R的两种可能途径（右）。图片来源：Nat. Commun.

四川大学孙子宜研究员（点击查看介绍）和周小明研究员（点击查看介绍）团队的研究工作揭示了配体进入σ1R的途径为PATH2。该团队使用X-射线晶体衍射技术，首次解析了非洲爪蟾σ1R（xlσ1R）分别结合内源性配体（推测）和外源性配体（激动剂PRE-084、拮抗剂S1RA）的开放式/封闭式的高精度三维构象。xlσ1R的封闭式结构与人源σ1R结构类似，也是同源三聚体（图2），但其晶体堆积方式以及配体浸泡xlσ1R晶体得到的受体-配体复合物结构显示，用于浸泡的配体无法通过PATH1进入xlσ1R。另一方面，xlσ1R的开放式结构显示α4和α5螺旋之间形成开口（图2），主要是α4螺旋发生偏转和位移，且α5上的Tyr203侧链向内旋转，形成足够空间允许配体通过，与PATH2假说相符合。

图2. xlσ1R的开放式结构。图片来源：Nat. Commun.

最后，研究人员通过突变α4/α5螺旋残基（L179C/Y203C）及二硫键交联或化学修饰，影响xlσ1R入口的形成或造成其入口障碍，结果显示配体结合相应受阻（图3），与结构数据一致，为配体通过PATH2进入σ1R提供了支持。

图3. xlσ1R入口突变及配体结合实验。图片来源：Nat. Commun.

这一研究成果于近日在线发表于Nature Communications 上。论文的通讯作者是四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/罕见病中心/中西医结合科的孙子宜研究员与周小明研究员，第一作者是孟富慧博士和博士研究生肖杨，硕士研究生姬玉佳参与了课题研究。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

An open-like conformation of the sigma-1 receptor reveals its ligand entry pathway

Fuhui Meng, Yang Xiao, Yujia Ji, Ziyi Sun & Xiaoming Zhou 

Nat. Commun., 2022, 13, 1267, DOI: 10.1038/s41467-022-28946-w

孙子宜研究员简介

个人履历

2016/11 - 至今 四川大学 Sichuan University    研究员

2015/09 - 2016/10 美国哥伦比亚大学 Columbia University 副研究员

2010/09 - 2015/08 美国哥伦比亚大学 Columbia University    博士后

2010/01 - 2010/08 美国范德堡大学 Vanderbilt University 博士后

2004/08 - 2009/12 美国范德堡大学 Vanderbilt University 博士

2001/09 - 2004/06 南京大学 Nanjing University 硕士

1996/09 - 2001/06 南京中医药大学 Nanjing University of TCM 学士

孙子宜博士现于四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/罕见病中心/中西医结合科任研究员、硕士生导师。致力于重大疾病中相关膜蛋白的结构功能研究，在Nat Commun、J Neurosci、JBC、Transl Psychiatry、Acta Cryst D等国际知名期刊上以第一作者或通讯作者身份发表研究论文10余篇，应邀参与英文著作编著1篇。入选四川省级人才计划。

个人主页

https://www.x-mol.com/groups/mapsaid/people/34031

周小明研究员简介

个人履历

2016/03 - 至今 四川大学 Sichuan University    研究员

2015/01 - 2016/02 美国精神健康研究基金会 RFMH 研究员

2013/07 - 2014/12 美国哥伦比亚大学 Columbia University    副研究员

2010/07 - 2013/06 美国哥伦比亚大学 Columbia University    博士后

2004/08 - 2010/05 美国范德堡大学 Vanderbilt University 博士

2002/07 - 2004/07 南京大学 Nanjing University 研究助理

1998/09 - 2002/06 南京大学 Nanjing University 学士

研究领域与兴趣

1. 疾病相关跨膜蛋白的结构功能研究。

2. 膜蛋白互作的结构功能网络研究。

3. 靶向膜蛋白及其互作的药物研究。

4. 膜蛋白研究的方法学研究。

周小明博士现于四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/罕见病中心/中西医结合科任研究员、博士生导师。重点研究方向是重大疾病中（包括神经精神类疾病、代谢类疾病、病毒等）相关膜蛋白的结构功能研究，在Nature、Nat Commun、PNAS、JBC、Acta Cryst D等国际知名期刊上以通讯作者或第一作者身份发表研究论文10余篇，应邀参与英文著作编著2篇。入选国家级和四川省级人才计划。

课题组网页

https://www.x-mol.com/groups/mapsaid