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Nature：电化学驱动的交叉亲电偶联

作者：X-MOL 2022-03-21

在过去的半个世纪里，过渡金属催化的交叉偶联反应得到了巨大发展，并广泛应用于药物分子、农用化学品和功能材料的构建中。如图1A所示，这些反应是通过亲电性的有机卤化物和亲核性的金属有机试剂（由相应的卤化物制备）的偶联来构建C-C键。然而，由于预先制备碳亲核试剂的固有限制，交叉偶联两种不同的碳亲电试剂（如：两种卤代物）是一种很好的替代方法（图1B），后者通常被称为交叉亲电偶联（cross-electrophile-coupling, XEC）。近年来，化学家发现过渡金属催化剂可使两种不同杂化态的有机卤化物（如：sp²-sp³）表现出不同的反应活性，从而可以选择性发生XEC反应，但要想实现相同杂化态亲电试剂的选择性偶联仍极具挑战性。2015年，Weix利用双金属策略成功地实现了芳烃C(sp²)-C(sp²) XEC反应。另外，龚和贵和MacMillan利用镍催化剂在高选择性C(sp³)-C(sp³) XEC反应迈出了关键的一步，遗憾的是，镍催化剂对不同类型的烷基卤化物具有相似的反应活性，因此极易发生自偶联（图1C）。1988年，Périchon 等人发展了电还原 C(sp³)-C(sp³) XEC反应（图1E，J. Org. Chem., 1988, 53, 4720–4724），但是底物范围十分局限。

美国加州理工学院的Kimberly A. See教授（点击查看介绍）与康奈尔大学的林松（Song Lin）教授（点击查看介绍）等研究者尝试采用电化学方法对含有不同电子和空间特性的两种烷基卤化物进行活化，并通过S_N2 机制来实现交叉偶联。这样不仅可以避免不期望的副反应，而且还能提高化学合成的效率、可持续性和多样性。近日，他们发展了一种电化学驱动的烷基卤化物的交叉亲电偶联新策略，成功地构建了一系列C(sp³)-C(sp³) 键（图1D）。具体而言，多取代的卤代烷（A）选择性地被还原为碳自由基（C），后者再次被还原为碳负离子（D），随后与位阻较小的卤代烃（B）发生化学选择性的S_N2取代反应便可得到所需产物E。相关成果发表在Nature 上。

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图1. 交叉偶联形成C(sp³)-C(sp³)键。图片来源：Nature

首先，作者通过循环伏安法（CV）和密度泛函理论（DFT）计算来实现一系列电化学-化学-电化学-化学（ECEC）步骤（图1D）。分析结果表明，二次还原要比卤代烷首次还原的速度快，这样才能最大限度地减少反应中间体从阴极扩散，而文献和实验结果表明二次还原非常具有挑战性，仅有痕量产物。为此，作者尝试引入多种官能团（如：硼基、芳基、乙烯基、炔基和硅基），这是因为后者不仅能与生成的碳负离子形成p-p或p-π共轭以促进烷基卤化物的2e^-还原，同时还能增强两个烷基卤化物之间的还原电位差，从而保证高的化学选择性。如图2A所示，作者选择三级α-溴代硼酸酯1 和未活化伯烷基溴 2为模板底物对反应条件进行优化，结果显示在Q=2 F/mol的电解条件下能以79%的分离收率获得所需产物3，并且该e-XEC反应表现出优异的化学选择性，仅有痕量（≤5%）的副产物（4-6），同时没有观察到二聚化。类似地，二级α-溴代硼酸酯7-Br也可与 2反应，并以 65% 的分离产率获得产物8，尽管生成了少量的二聚体 10（<5%）和原位脱溴产物 6 和 9（≤10%）。最值得注意的是，当在四丁基溴化铵（TBAB，30 mol%）的存在下用α-氯代硼酸酯7-Cl替代7-Br时，也能以良好的产率获得8。此外，作者还将底物1或7-Cl和2置于已知的镍催化体系下进行反应，结果获得了大量的加氢脱卤和二聚化产物，而交叉偶联产物仅有不超过5%，进一步证明了该策略为C(sp³)-C(sp³) XEC反应提供一个有利的补充和独特的解决方案。

随后，作者考察了α-卤代硼酸酯和卤代烷的底物范围（图2B），结果显示该反应能够耐受多种官能团，例如：烷基氯（15）、烯基（12、15-16）、氨基甲酸酯（13）、缩醛（17）、酯基（14、19、23-24、26）、氰基（18）、二氟亚甲基（21）、硫醚（22）以及杂芳烃（17、20-24）等。有趣的是，衍生自药物分子的α-卤代硼酸酯也能兼容该反应，并以中等的收率转化为相应的偶联产物（26、27）。最后，作者从正丁基频哪醇硼酸酯（30）出发，经Matteson反应和e-XEC反应获得相应的仲烷基频哪醇硼酸酯（32，图2C），后者经卤化反应和e-XEC反应还可进一步转化为叔烷基频哪醇硼酸酯（35），而先前的方法则难以制备这两种有价值的合成中间体。

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图2. α-卤硼酸频哪醇酯与卤代烃的交叉偶联。图片来源：Nature

另外，作者还研究了含π-稳定体系卤代烃参与的e-XEC反应。如图3A所示，不同官能团（如：氟烷基（39、49）、氨基（41）、酯基（50）、杂环（37、41-48、50））取代的叔、仲、伯苄基氯化物均可兼容该反应，以中等的收率得到所需的偶联产物。类似地，烯丙基（51-53）和炔丙基（58-62）氯化物同样可以兼容，但由于电荷离域，异构的烯丙基氯化物（54和55）进行反应时却获得了相同比例的线性（56）和支化（57）产物的混合物。对于炔丙基底物而言，炔烃上的取代基会影响产物的组成，即大位阻硅基取代的底物优先烷基化获得炔烃产物（58、59），而带有烷基取代基的底物则主要得到异构化的丙二烯产物（60-62）。另外，α-卤代硅烷（63-67）还可以通过生成稳定的自由基和阴离子中间体来促进卤代烷的还原，从而高效地转化为相应的交叉偶联产物。值得注意的是，该反应还能实现其它亲电试剂（如：氯硅烷、氯锗烷、二氧化碳）的交叉偶联，并成功地构建了各种C-C、C-Si 和 C-Ge 键（68-75）。最后，作者还将该方法用于药物衍生物的两步C-H键甲基化（图3B），即从脱氢枞酸甲酯（76）出发，经过C-H键氯化和e-XEC交叉偶联两步转化便可获得苄位甲基化产物（77）。类似地，利用CD₃DTs可在布洛芬甲酯（78）和视黄酸（79）的苄位引入三氘甲基。

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图3. 底物拓展及合成应用。图片来源：Nature

如图4所示，作者设计了一系列对照实验来证明e-XEC反应是自由基-极性交叉机制（radical-polar crossover）：1）底物80的自由基钟实验获得了开环产物81（图4A，左），后者是通过单电子还原、环丙烷开环、二次还原和亲核取代得到的；2）手性仲烷基溴 82与α-溴代硼酸酯1 的e-XEC反应得到了手性保持的偶联产物83（图4A，右），这一结果与双分子取代机理相一致。进一步的实验证实，参与S_N2步骤中的亲核试剂可能是溶剂化阴离子而不是有机镁络合物，这是因为在阴极和阳极分开的电池中进行反应也可获得72%的产率。事实上，分隔电池中不需要镁阳极，这是因为使用石墨阳极和1,2,2,6,6-五甲基哌啶作为牺牲还原剂也是有效的。

最后，作者尝试开发克级规模的e-XEC反应。起初，因电解过程中总电池电压高的阻碍，反应会过早停止，通过监测工作电极、反电极的电位，作者发现高电池电压可归因于Mg 阳极的电位突然升高，后者则是由于形成了可见的钝化层。另外，使用EDS、FT-IR和XPS对钝化层进行的研究证实了MgBr₂和 Mg(ClO₄)₂的存在（图4c），并且两者均难溶于 THF。为此，作者尝试使用醚类溶剂以通过螯合作用来溶解 Mg 盐，最终发现 THF/1,2-二甲氧基乙烷（DME）能够降低Mg 电极的钝化，其中薄钝化层界面电阻显著降低，并且允许 Mg 阳极处的电压长时间稳定在 ~1 V（图4B，右）。也就是说，新方法能够减少电解质负载量并轻松扩大反应规模，从而以高产率获得所需产物88（3.48 g，图4D）。

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