香港中大邝福儿团队：精准调控远/近位阻互补的膦配体实现钯催化大位阻氯代芳烃的Miyaura硼化

铃木-宫浦（Suzuki-Miyaura）偶联反应是当代有机化学构筑C-C键的一种实用方法，特别在复杂药物分子和天然产物的合成中有广泛的应用。在此反应中，芳基硼酸、芳基硼酸酯和芳基三氟硼酸盐是普遍常用的亲核硼试剂。合成这些硼试剂的传统方法则需利用卤代芳烃与有机锂或格氏试剂之间的金属-卤素交换，再与三烷基硼酸酯反应。然而，这个方案并不能应用于氯代芳烃的转换上，另一方面对于含有碱敏感基团的底物（例如醛、酮、酯和腈基等）也不适用，因为这些底物的转化都需要经历保护和去保护的步骤。日本化学家宫浦宪夫（Miyaura，Norio）的研究团队于1995年在此领域上取得了突破，他们发展了钯催化溴代芳烃与联硼酸酯的反应，成功实现了具有良好官能团兼容的芳基硼试剂合成，因此这也被称为Miyaura硼化。

经过20多年的研究，Miyaura硼化已经取得了多项重要进展，通过特殊设计的膦配体，实现了较小范围的钯催化大位阻氯代芳烃的硼化反应，然而成功底物例子有限，并集中于双（频哪醇合）二硼 (B₂pin₂) 的硼化上。发展具有广泛应用的相对惰性且邻位具有大位阻的氯代芳烃硼化方法仍然极具挑战性。

近年，香港中文大学邝福儿教授课题组一直致力设计膦配体于不同高难度或从未实现的偶联反应上 ^[1]，其中他们首次实现了芳基磺酸类底物的铃木 (Suzuki) ^[2]、氨化 ^[3]、氰化 ^[4] 等多种反应 ^[5]。最近，邝教授课题组通过巧妙的设计新型膦配体（如图1所示），成功实现了具有普遍应用前景的钯催化大位阻氯代芳烃的Miyaura硼化反应。该反应催化剂负载量小（普遍为0.5 mol%，最低为0.05 mol%），应用广泛（近30余个底物被成功转化），而且能实现邻位具有异丙基 (i-Pr) 这样的大位阻氯代芳烃的硼化。同时，作者还通过DFT计算详细揭示了新设计配体的特征实现反应的关键控制因素，为后续的相关研究奠定了基础，相关成果发表在近期的ACS Catalysis 杂志上。

图1. 远/近位阻互补的新型膦配体设计思路

作者通过反应条件优化后，发现图2所示的L2配体表现优异并成功实现了多个大位阻氯代芳烃的Miyaura硼化反应。结果发现，尽管邻位基团从甲基到异丙基依次增大位阻，产率并没有明显下降；甲磺酸酯基、甲苯磺酰基、特戊酸酯基能兼容；容易被氧化的醛基在此反应中也表现耐受性。

图2. 钯催化的大位阻氯代芳烃的Miyaura硼化反应

值得一提的是，该方法还首次成功地实现了钯催化含有杂原子的大位阻氯代芳烃的Miyaura硼化反应（图3），这对于复杂药物分子和功能材料分子的精细化合成具有重要的意义。

图3. 钯催化的大位阻氯代杂芳烃的Miyaura硼化反应

此外，研究团队还通过DFT计算详细深入地研究了反应机理（图4），结果发现L2独特的结构特征可以兼顾两个重要基元反应步骤，即利用远端大位阻基团避免多膦配体配位，同时近膦端小位阻的五元环促进了大位阻氯代芳烃的氧化加成并有利于硼试剂与大位阻的二价钯中间体反应。因此，通过远/近位阻互补的膦配体骨架设计策略，突破性地解决了大位阻氯代芳烃的Miyaura硼化反应难以实现的问题。

图4. DFT计算的反应机理研究

上述工作由香港中文大学博士研究生谢文浩（实验部分）和博士后（香江学者-香港中文大学及吉林大学）吉林大学青年教师钟荣林博士（计算部分）在邝福儿教授指导下合作完成。通过理论设计、实验与计算相结合的研究，以大量实验事实和经验为基础，充分发挥理论与计算化学在研究催化反应机理和辅助催化剂设计方面的显着优势，在新型膦配体设计及其于钯催化的交叉关联反应研究方向取得的一项重要研究进展。相关研究一方面有助于加深对大位阻卤代芳烃的Miyaura硼化机理的理解，另一方面也为大位阻的芳基硼试剂的高效合成提供了可行方案。该团队也正在积极探索利用大位阻芳基硼试剂来做邻位四取代的铃木-宫浦偶联反应，有望进一步取得突破。

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Palladium-Catalyzed Miyaura Borylation of Overly Crowded Aryl Chlorides Enabled by a Complementary Localized/Remote Steric Bulk of Ligand Chassis

Man Ho Tse, Rong-Lin Zhong, and Fuk Yee Kwong*

ACS Catal., 2022, 12, 3507–3515, DOI: 10.1021/acscatal.2c00263

参考文献：

[1] So, C. M.; Kwong, F. Y. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4963.

[2] So, C. M.; Lau, C. P.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8059.

[3] So, C. M.; Lau, C. P.; Zhou, Z.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6402.

[4] Yeung, P. Y.; So, C. M.; Lau, C. P.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 8918.

[5] (a) Lee, H. W.; Lam, F. L.; So, C. M.; Lau, C. P.; Chan, A. S. C.; Kwong, F. Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7436. (b) Lee, H. W.; So, C. M.; Yuen, O. Y.; Wong, W. T.; Kwong, F. Y. Org. Chem. Front. 2020, 7, 926.

研究团队简介

邝福儿，博士，教授，博士生导师，化学系系主任。致力于膦配體設計及其于催化反應的應用研究。邝教授于香港中文大学化学系博士毕业，随后赴美国麻省理工学院进行博士后研究，其后加入中国科学院院士陈新滋教授研究团队并担任为小组负责人。邝教授于2004年入职香港理工大学应用生物及化学科技学系，2014年晋升为教授，2016年委任为副系主任，2017年入职香港中文大学化学系，2018年委任为香港中文大学深圳研究院新颖功能分子研究中心主任，2020年当选为香港青年科学院青年院士，2021年晋升为香港中文大学化学系系主任。已經发表150余篇SCI论文，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Int. Ed., Chem. Sci., Chem. Soc. Rev.等，引用超过9300次，H因子56，其中多篇论文被期刊列为热门文章、高被引文章，授权美国、世界以及中国专利10余项。

https://www.x-mol.com/groups/fykwong 

谢文浩，香港中文大学博士研究生。2018年于香港大学理学院本科毕业，同年8月加入香港中文大学化学系邝福儿教授课题组。目前的研究方向为新型膦配体设计及大位阻催化反应的应用研究。

钟荣林博士，吉林大学化学学院理论化学研究所讲师。主要从事理论与计算化学研究，特别关注廉价化工原料的惰性σ键活化机理与特殊化学键的基础理解，并通过与实验化学合作进行新型高效催化剂的精准设计。2015年东北师范大学获博士学位（导师：苏忠民教授），2016年获吉林省优秀博士论文；2016-2019京都大学福井谦一纪念研究中心博士后（导师：Sakaki教授）；2020年入选香江学者计划与香港中文大学邝福儿教授开展理论与实验相结合的合作研究。2015.07-今，吉林大学理论化学研究所讲师。近五年来，参与国家重点研发计划“催化科学”重点专项“基于超分子调控的高分子聚合催化研究”项目（骨干成员），主持国家自然科学基金青年项目和吉林省教育厅十三五科技规划项目各1项,入选吉林大学优秀青年教师培养计划。在J. Am. Chem. Soc., ACS Catal., Chem. Sci., J. Phys. Chem. Lett.等学术期刊上发表多篇高水平研究论文。