笼式模块化多肽-AIEgen探针深度下调PD-L1用于肿瘤免疫治疗

近年来，免疫治疗的兴起为癌症的治疗提供了新的选择。细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）/程序性死亡受体1（PD-1）免疫检查点的发现有力地推进了免疫治疗的进展。然而，当前针对PD-L1靶点的阻断策略（比如抗体）常常出现免疫耐受的情况，这可能是由于肿瘤细胞高表达PD-L1所致。为此，中国地质大学（武汉）的娄筱叮教授（点击查看介绍）团队设计了一种基于模块化多肽-AIEgen探针，并与miR-140形成自组装纳米粒子用于深度下调肿瘤细胞的PD-L1表达，从而实现增强的免疫治疗。

作者们首先设计了一种笼式的模块化多肽，它由笼式GO203多肽和组织蛋白酶B（CB）酶响应肽组成。然后通过点击反应将笼式模块化多肽与AIE光敏剂（PyTPA）进行共价连接，从而构建出GCP探针。通过氢键作用力和电荷吸引，GCP与miR-140组装成稳定的纳米粒子GCP/miR-140。GCP/miR-140在进入细胞内部后，在CB酶的解组装下释放出笼式GO203肽和miR-140。接着，笼式GO203肽被肿瘤细胞内高水平的GSH所还原，暴露出活性位点CQC序列，进一步与MUC1蛋白相互作用，下调MUC1的表达水平，进而下调PD-L1蛋白水平。同时，释放出来的miR-140与PD-L1 mRNA相结合，通过降解PD-L1 mRNA，直接下调PD-L1蛋白的表达水平。最后，利用PyTPA的光动力性能杀死肿瘤细胞，并促进TAAs的释放。免疫细胞在识别这些抗原后进一步增殖活化，并趋向肿瘤，从而增强免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤。本研究结果证明通过深度下调肿瘤细胞PD-L1表达，将有利于提升免疫治疗的效果，为克服免疫治疗的低应答提供了一种新思路。

图1. GCP/miR-140的制备与作用机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

这一成果近期以VIP文章发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。 

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Deep Downregulation of PD-L1 by Caged Peptide-Conjugated AIEgen/miR-140 Nanoparticles for Enhanced Immunotherapy

Jun Dai, Jing-Jing Hu, Xiaoqi Dong, Biao Chen, Xiyuan Dong, Rui Liu, Fan Xia, and Xiaoding Lou

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202117798

娄筱叮教授简介

娄筱叮，中国地质大学（武汉）材料与化学学院任教授、博导。2012年在李振教授的指导下获得武汉大学有机化学博士学位。随后进入香港科技大学唐本忠教授团队任助理研究员。2013-2016年就职于华中科技大学化学与化工学院担任讲师、副教授（期间2016.04-2016.10作为访问学者，在加州大学圣塔芭芭拉分校物理系交流）。2017年加入中国地质大学（武汉）。

国家重点研发计划青年项目首席科学家，国家优秀青年科学基金获得者，中组部万人领军青年拔尖人才。现任全国青联委员、中青科协理事。主持包括国家重点研发计划在内的省部级项目10项。围绕复杂生物样本中靶标物质高特异性检测，取得了一系列有特色的学术成果。在SCI收录刊物上发表/接收SCI论文136篇。相关研究成果已被国际知名刊物引用5000余次，H因子为41。获得国家授权发明专利7项，应邀撰写英文学术专著1部，章节2章。

Email：louxiaoding@cug,edu.cn

https://www.x-mol.com/university/faculty/49854