上海有机所王晓明课题组：酰胺直接脱氧多氟芳基化反应

酰胺是有机化学中常见的官能团之一，在精细化工、农业化学和制药工业等相关的化合物中普遍存在。由于C-N键的共振稳定效应，酰胺羰基碳的亲电性较弱，使得酰胺结构相对稳定，其转化往往需要一些苛刻的条件。同时，酰胺是一类尚未被充分利用的含氮化合物，通过脱氧形成C-C键将其转化为合成上重要的胺是合成化学家长期的目标之一，也是一个挑战性的研究课题。

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室王晓明课题组致力于研究多金属物种参与的反应体系，包括通过金属间电子传递、基团转移实现挑战性的转化过程和探究内在规律（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26604-26609; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17088-17093）、双多核金属催化剂的开发（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11799-11810; ACS Catal. 2021, 11, 13696-13705）和金属团簇催化（Nat. Commun. 2021, 12, 3813-3820; Org. Lett. 2021, 23, 6925-6930）等。近期，该课题组实现了酰胺与多氟芳烃的直接脱氧多氟芳基化反应，并与蓝宇教授团队合作，通过实验和理论计算相结合，初步阐释了反应可能的机制（图1）。 

图1. 酰胺与多氟苯的直接脱氧多氟芳基化

作者经过仔细的反应条件研究后，确立了酰胺与多氟苯还原脱氧偶联反应的最佳条件。在 THF溶剂中，使用SmI₂/Sm作为还原剂，AgBF₄作为添加剂，可以高产率得到酰胺脱氧的五氟芳基化产物。随后，在最优条件下作者对底物范围进行了考察（图2）。对于芳基酰胺上氮原子的取代基，以及芳基上的多种取代基，反应均表现出了较好的兼容性，尤其是对于氯、溴和甲氧基等官能团，可以很好地保留在产物中。各类多氟芳烃在该反应中均取得了较好的结果，从而可以有效地合成一系列α-多氟芳基的胺类分子。3ak 的单晶也进一步确定了产物的结构。 

除了对芳基酰胺底物和多氟芳烃的范围进行考察之外，作者还将该方法应用于一些药物分子的转化和合成中。如以药物分子Trimetozine和CX-546为酰胺底物，都可以得到相应的产物。从苯甲酰胺类化合物出发，该方法也可以直接合成与药物分子Buclizine和Mecilizine类似的多氟芳基胺产物。另外，廉价易得的钐粉与二碘甲烷反应可现场制备所需要的SmI₂/Sm混合液，并且可实现克级规模的反应。这些工作进一步说明所发展的方法的实用性和应用价值（图3）。 

作者还开展了一系列的机理研究实验，并且与蓝宇教授团队合作，对该反应进行了理论计算。结合实验研究结果和理论计算，最终推测，酰胺底物被Sm/SmI₂还原成相应的α-氨基卡宾中间体，卡宾的碳中心夺取酸性的多氟芳烃上的质子，所生成的芳基负离子再对卡宾碳发生进攻，从而生成最终的产物。

综上，该反应为α-多氟芳基胺的合成提供了便捷方法，也为酰胺的还原脱氧官能团化提供了新思路。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.，通讯作者为王晓明研究员和蓝宇教授。上海有机所王晓明课题组长期招聘博士后，有志于科学研究的青年才俊可发邮件至 xiaoming@sioc.ac.cn 详谈。