南京大学燕红课题组实现碳硼烷硼氢键的选择性单烷基化及相关后续转化

碳硼烷是一类由碳、硼和氢原子组成的笼状簇合物，其高稳定性、高硼含量和三维芳香性等特点使得其衍生物在诸多领域具有重要的应用价值。其中，亲脂性的烷基化碳硼烷在硼中子捕获疗法中具有重要的应用潜能，这是由于被脂质包裹的含硼试剂易穿透细胞膜，可实现对肿瘤细胞的有效递送，以达到适合中子捕获疗法的¹⁰B同位素浓度（每克肿瘤组织大于15微克¹⁰B同位素）。常规的烷基化碳硼烷的制备方法由碳硼烷锂盐和具有亲电性质的烷基化试剂（如卤代烷烃，羰基化烷烃等）反应完成。但是该方法官能团容忍性差，且只可用于碳端的烷基化。碳硼烷硼氢键（B−H键）的选择性烷基化为拓展烷基化碳硼烷的化合物库提供了新的思路，这是因为：1）与碳硼烷相连的B−C(sp³)共价键具有良好的化学稳定性；2）至多十个硼端反应位点可大幅提高该类衍生物的结构多样性；3）预留的碳端反应位点可用于实现分子间或分子内的后续化学转化，进而为合成复杂的双或多官能团化的碳硼烷衍生物提供新的途径。然而碳硼烷B−H键极性小，难活化且多个B−H键化学环境类似，选择性活化B−H键是该领域的合成挑战。近年来，导向基辅助的金属催化策略使得碳硼烷B−H键可控官能化取得了显著进展。相比于已知的碳硼烷芳基化、烯基化和炔基化的合成方法构建B−C键，金属催化B−H键选择性烷基化反应却鲜有报道（图1）。

图1. 金属催化碳硼烷B−H键选择性官能化

一般而言，对于具有多个（等价或类似）反应位点的底物，化学反应很难很好的停留在单一反应位点上。一个基础的问题是如何控制活性物种（如：亲核或亲电试剂、催化剂）的反应性以实现单一位点的官能化。这个问题的解决对于具有多个（等价或类似）B−H反应位点的碳硼烷簇合物的衍生化尤为重要。传统方法是通过剂量控制调控单取代产物为优势产物，但一般会伴随二取代或多取代产物的生成。近日，南京大学燕红（点击查看介绍）课题组提出了一种金属后配位策略，即金属催化剂完成一次B−H键活化和烷基化后，与羰基的α位进行配位进而改变金属催化剂二次活化B−H键的化学行为，因此得以选择性地获得单烷基化碳硼烷。相关工作发表在英国皇家学会期刊Chemical Science 上。

作者有目的地选择了吡啶基碳硼烷作为一类具有导向基的底物和α-羰基硫叶立德作为一类烷基化试剂，通过Rh(III)Cp*催化高效合成了一系列B(4)位或B(5)位单取代烷基化碳硼烷产物（图2-图3），包括引入药物分子的产物。该反应效率高，氧化还原中性、无需添加剂，表现出良好的官能团兼容性。此外亚胺导向基团也能够实现该反应（图4）。

图2. α-羰基硫叶立德底物拓展

图3. 碳硼烷底物拓展

图4. 亚胺导向碳硼烷B−H键单烷基化(a)；脱除导向基(b)

作者通过原位核磁共振和高分辨质谱技术监测反应过程，捕捉到了关键Rh(III)催化中间体（B和D）的形成证据，提出了可靠的反应路径（图5a）。然后，进一步通过氘代实验和高分辨质谱表征，提出并证实了一种后配位策略调控的碳硼烷B−H键单烷基化反应机理（图5b）。

图5. 反应机理

接下来为了检测该反应的实用性，作者对单烷基化产物进行了后续的转化反应（图6），得到了一系列具有重要价值的产物。侧链烷基上的羰基可以很容易地被还原或参与后续反应。例如：通过一锅煮的方法，经过卤化及后续的环化/脱硼化串联过程，首次实现了一类新型巢式碳硼烷并硼/氮杂环12和13a-e的合成。作者发现12和13是一类晶态有机发光材料，并研究了其光物理性质（图7）。此外由于1）碳硼烷是一类含硼药效团；2）上述单烷基反应能够高效的实现生物活性分子的后修饰，因此该新型碳硼烷并杂环化合物为诊疗一体化搭建了一种潜在的应用平台。

图6. 产物后续转化

图7. 光物理性质

综上所述，该项工作通过后配位策略首次实现了碳硼烷B−H键高选择性单烷基化反应；通过后续转化反应，实现了碳硼烷并硼/氮杂环的合成。该工作为硼簇化合物的可控B−H键活化及烷基化含硼药物的合成提供了新思路。

文章的第一作者是南京大学博士生曹厚继。本工作在燕红教授、芦昌盛副教授和张晓磊博士共同指导下完成，期间得到了南京大学史壮志和梁勇教授的大力支持和帮助。该研究得到了国家自然科学基金委重点项目资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Metal-catalyzed B–H acylmethylation of pyridylcarboranes: access to carborane-fused indoliziniums and quinoliziniums

Hou-Ji Cao, Xing Wei, Fangxiang Sun, Xiaolei Zhang, Changsheng Lu and Hong Yan

Chem. Sci., 2021, 12, 15563–15571, DOI: 10.1039/D1SC05296A

导师介绍

燕红

https://www.x-mol.com/university/faculty/11500