Nat. Chem.：氨基杂环的脱氨氯化

对于复杂分子的修饰，要是能像玩积木一样想换哪个官能团就换哪个官能团，那该有多好？实际上，自然界中这种精确的分子修饰并不少见，生物体内复杂的酶生化系统可以实现复杂分子特定基团的安装或拆卸。例如：酶在Zn离子辅助作用下，能够选择性将胞苷脱氨基转化为尿苷（图1a）。但如果放到化学实验室中，这一过程就颇有难度了。C(sp²)-N 键的解离能较高，而氨基（NH₂^-）又是极差的离去基团，有机合成领域还没有成功复制这一过程的报道。然而，氨基杂环又是许多生物活性化合物（如：杀菌剂、除草剂、药物分子、天然产物、维生素、DNA、RNA等）的核心骨架（图1b），这意味着将氨基转化为模块化且通用的离去基团十分重要。如图1c所示，目前将C(sp²)-NH₂转化为C(sp²)-Cl仍然是通过经典的Sandmeyer反应实现，但是底物范围局限、强氧化性和酸性条件下的官能团耐受性、安全性等问题严重阻碍了其应用。

图1. 对氨基的选择性修饰、现有技术和挑战。图片来源：Nat. Chem.

受Vilsmeier型反应的启发（图1c），德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Josep Cornella课题组将Sandmeyer反应起始原料的可用性与Vilsmeier 反应获得的杂芳基卤化物的有用性相结合，利用商业可得的吡喃鎓试剂（Pyry-BF₄，1）和各种氯化物来源将杂芳香族化合物中的氨基顺利地转化为杂芳基氯化物（图1d）。该方法不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且对结构复杂的药物分子、农业化学品以及天然产物等的后期修饰也有很好的效果。此外，溴离子和氟离子也可以实现这一转化，从而得到相应的卤化产物。相关成果于近日发表在Nature Chemistry 上。

作者的研究始于溶液中观察到Zincke盐析出的有趣现象，即1-氯-2,4-二硝基苯（2）在吡啶（3）的存在下回流时，Zincke盐（4）会定量析出，并且易于过滤分离和纯化（图2a）。若将（4）溶解在MeCN时，（2）和（3）以1:1的比例部分生成，这说明Zincke盐（4）的形成是一个可逆过程，并且提高温度和稀释溶液能以接近定量的收率回收1-氯-2,4-二硝基苯（2）和吡啶（3）。受上述现象启发，作者尝试使用吡啶（3）和二氯亚砜（5）进行上述反应，同样可以观察到上述有趣的现象，这进一步说明该现象不仅可以活化芳基部分，还可以拓展到杂芳环底物（图2b）。基于此，作者将吡喃鎓试剂Pyry-BF₄（1）与恶唑（9）进行反应，顺利地获得了四氟硼酸吡啶鎓（10），同时还筛选了不同的氯离子源以实现C(sp²)-N键向C(sp²)-Cl键的转化。如图2c所示，醚化的HCl溶液、非Brønsted 酸性抗衡离子MgCl₂、三甲基氯硅烷（TMSCl）和非配位阳离子ⁿBu₄NCl均可以优异的收率获得相应的氯化产物（11）。为了使该反应更方便更实用，作者尝试了一锅法的合成策略，最终以高产率实现了吡啶盐的形成和随后的原位氯化（图2d）。为了提高该方法的转化潜力，作者证明比MeCN沸点更高的替代溶剂（如：苯甲腈、邻二甲苯或碳酸丙烯酯）均可适用这一转化。

图2. 脱氨氯化初步探索和优化。图片来源：Nat. Chem.

对不同氯源进行考察后，作者对氨基杂环的底物范围进行了探索。如图3所示，调节温度对4-和2-氨基吡啶（7、12-20）的产率和官能团耐受性至关重要。另外，二嗪类底物，如嘧啶（21、22）、哒嗪（23）、除草剂氯哒嗪酮（24）、吖啶（25）、稠合杂环（26、27），也能兼容该反应，以中等至良好的收率得到所需的氯代产物。值得一提的是，该策略还能耐受五元杂环（11、28-32），而先前基于Vilsmeier的策略则无法实现这一转化。随后，作者对噁唑类化合物的官能团耐受性进行了考察，研究发现：卤素原子（Cl、I、Br、F）、吡啶基、肉桂基、氰基、甲砜基甚至醛基（33-40）均可耐受该反应。类似地，带有三个杂原子且易开环的杂环化合物，如噻二唑（41）、恶二唑（42），也可以高产率顺利实现氯化反应，而在游离仲醇（43）中添加ⁿBu₄NCl也可避免Mg诱导的副反应发生。此外，该方法还能实现结构复杂且具有活性的生物分子的后期修饰，例如：抗乙肝病毒阿德福韦的前体（44）、抗炎抗过敏免疫调节剂氨来占诺酯（45）、来自阿莫沙平、帕罗西汀或含有 SF₅结构单元的噻唑衍生物（46-48）、5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂（BI-665915）（49）、杀虫剂氟虫腈（50）、抗癌症药依鲁替尼（51）和达帕菲尼（53）以及磺胺多辛的苯并噻唑衍生物（52）。最后，作者还对此方法的有效性进行了全面的评估，结果显示底物（24、30、32）在先进的Sandmeyer条件下的产率均低于此策略。尽管他们并未对全部的底物进行测试，但这10种有挑战性的底物均没有检测到产物，这进一步体现了该方法的强大。

图3. 氨基杂环的底物范围研究。图片来源：Nat. Chem.

在解锁后期脱氨氯化策略后，作者对芳基氯化物的后期衍生化进行了探究。如图4a所示，芳基氯化物不仅能实现C(sp²)-C(sp²)、C(sp²)-C(sp³)和C(sp²)-C(sp)交叉偶联反应（Negishi 54, Suzuki 55和 Sonogashira 56），而且还能实现亲核取代反应，从而获得相应的脂肪胺（57、58）、仲醇（胆固醇59）、叠氮化物（60）以及氟原子（61）修饰的产物。为了突出该方法的实用性（图4b），作者从62出发，以两步47%的收率实现了吡咯烷的官能团化，并且中间体无需纯化。

图4. 氨基杂环氯化产物的广泛可用性。图片来源：Nat. Chem.

如图5a所示，底物64的脱氨氯化反应还能以克级规模进行，同时收率没有降低。需要指出的是，脱氨卤化策略还可以扩展到其它卤素，例如：五元或六元环底物（65、67）能够在LiBr或MgBr₂为溴源的条件下顺利溴化（图5b）。类似地，氟化物也可被视为亲核试剂，只不过需要预先制备吡啶鎓盐（图5c），而后加入严格干燥的KF，并且氟化反应具有一定的底物适用性（69-73）。需要指出的是，在不能排除水的情况下，反应获得了吡啶开环产物。此外，较温和的亲核试剂（如Cl或Br）对吡啶的C2或C4位进攻是可逆的，直到ipso位受到攻击，此过程才变得不可逆，并最终导致吡啶和芳基氯的形成（图5d）。

图5. 脱氨氯化克级放大、溴化、氟化以及机理研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

在天然脱氨酶的启发下，Josep Cornella课题组利用商业可得的Pyry-BF₄，将C(sp²)-NH₂基团高化学选择性地转化为C(sp²)-Cl。该方法不仅能适用于超过20种不同类型的杂环基团，包括含有N、O 和 S 原子的五元和六元环，而且具有很好的官能团耐受性，甚至还能用于结构复杂且具有生物活性的药物分子、农业化学品以及天然产物等的后期修饰，同时还可以拓展至溴化和氟化反应。毫无疑问，脱氨氯化反应为化学工作者提供了一种探索未来化学空间以及加速药物研发过程的替代工具。

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Deaminative chlorination of aminoheterocycles

Clément Ghiazza, Teresa Faber, Alejandro Gómez-Palomino, Josep Cornella

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00812-0

（本文由吡哆醛供稿）