逐级氧化，铀你所控

苄位有三种氧化态：醇、酮（醛）、酸，每一类分子都是重要的基础化学品（图1）。2018年全球销量前200名的小分子药物中，苄位氧合的药物（醇、酮、酸）超过20%。醇类药物：芜地溴铵（排名189，销售额3.78亿美元），2014年葛兰素史克公司研发上市，用于治疗慢性阻塞性肺病；孟鲁司特（排名116，销售额7.08亿美元），2005年默克公司研发上市，用于治疗哮喘和季节性过敏。酮类药物：多奈哌齐（排名195，销售额3.57亿美元），1996年日本卫材公司研发上市，用于老年痴呆病的治疗；克立硼罗（无排名，2018年销售额1.47亿美元），2016年安那卡公司研发上市（同年被辉瑞收购），具有广谱抗炎活性。酸类药物：艾曲波帕（排名67，销售额11.74亿美元），2008年葛兰素史克和诺华公司联合开发上市，用于治疗特发性血小板减少紫癜和重型再生障碍性贫血；地拉罗司（排名72，销售额10.99亿美元），2005年诺华公司开发上市，作为驱铁剂，用于治疗慢性铁过载。

图1. 苄位氧合的多元价值

传统的化学苄位氧化主要有四个方向：1）金属氧化剂（KMnO₄, CrO₃…），氧化活性较强，且需当量试剂。2）高氧化态盐（Na₂S₂O₈, Oxone…），当量氧化剂。3）过渡金属催化  [Co(OAc)₂/H₂O₂, WO₃/^tBuOOH…]，同时使用额外化学计量氧化剂与催化剂协同氧化。4）光电氧化（RFT, allylbromide, CBr₄-Ph₃P, LiBr…），反应更加绿色温和，一般氧气充当氧化剂。然而，阶梯式氧化、可控性氧化、兼容性氧化等问题，仍是艰巨的挑战：1）不同苄基化合物（一级、二级、三级）的苄位碳氢键能及氧化电势差异小，而中间体醇氧化电势又较低，极易被氧化；2）对于三级苄位芳烃，苄位碳氢键键能大于碳碳键键能 [PhCH(CH₃)₂: BDE PhC-H = 83.6 kcal/mol, PhCH-(CH₃)₂= 73.8 kcal/mol]，苄位氧合时碳碳键极易断裂；3）不同取代基苄位化合物氧化电势差异大，广谱兼容控制难（图2）。因此，需要寻找新的绿色氧化体系解决上述挑战，实现苄位可控氧化。

图2. 苄位键能与氧化电势

华东师范大学姜雪峰（点击查看介绍）课题组发现了铀酰离子（UO₂²⁺）独特的光催化性质：1）可见光照射铀酰离子会发生配体到金属中心的电荷转移（LMCT）；2）激发态铀酰离子具有较强的攫氢能力（BDE > 100 kcal/mol）；3）铀酰离子拥有的配位位点令光催化性质可控可调节，通过氢键作用、电子传递、配体交换等策略可从不同角度对激发态催化物种氧化能力进行调控（图3a）。前期，他们基于铀酰离子的光催化性质，采用水作为氧源，通过单电子转移与氧原子转移协同催化，常温常压下实现了芳胺碳氮键活化（Natl. Sci. Rev., 2021, DOI: 10.1093/nsr/nwab156.），同时实现了木质素4-O-5活化降解（JACS Au, 2021, 1, 1141）；采用空气作为氧源，通过单电子转移催化，实现了硫醚的可控阶梯式氧化，多样性地获得不同氧合态硫化物（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 13499）。最近，他们采用铀酰离子氢原子转移催化机制，实现了常温常压可见光条件下苄位的逐级可控氧化（图3b）。

图3. 铀的光催化性质实现苄位逐级可控氧化

他们使用自主研发的平行光反应器，对反应条件进行了可控性探索，对不同苄位阶梯式可控氧化进行了普适性考察，实现了50多种烷基苯的逐级可控氧化（图4）。对于三级苄位氧化，不仅适用于开链底物，同样兼容环状底物；对于二级苄位氧化，多苄位底物在标准条件下能同时氧化，得到二酮或三酮类产物，该策略对杂芳环也适用；对于一级苄位氧化，对二甲苯能以57%的收率获得对二苯甲酸；辛那利平（Xenalipin）广泛应用于控制血浆中胆固醇和甘油三酯的水平，用相应甲苯在标准条件下能以58%的收率直接合成；氯苯唑酸（Tafamidis）是由辉瑞公司开发的孤儿药，用于治疗罕见致命神经退行性疾病，用烷基苯氧化可以50%的收率直接转化获得。通过自行研发设计的可控光反应流体放大装置，实现了不同苄位氧合克级规模放大，与管式反应相比，效率最高提升30倍。

图4. 自主研发的平行光反应器Photosyn-10实现苄位逐级可控氧化

烷基苯的深度氧化对于石油化工中精细化学品的获得具有重要意义，但能耗一直是其中的瓶颈问题之一。因此，在考察完不同苄位的逐级氧合后，作者也尝试了三级烷基苯以及二级烷基苯在常温常压下的深度氧化（图5）。通过改变溶剂和添加剂，就可以在实现苄位碳氢键活化的同时也实现碳碳键断裂。

图5.苄位深度氧化

该文对机理进行了详细研究：（1）自由基淬灭实验、紫外可见实验、荧光淬灭实验以及动力学研究，证明烷基苯与激发态铀酰离子之间通过氢原子转移形式作用；（2）KIE实验，显示氢原子转移不是整个催化循环的决速步，铀酰离子受光激发决定了整个催化循环的速率；（3）荧光淬灭实验，显示甲醇/盐酸与铀酰离子之间有很强的相互作用，为激发态铀酰离子光催化活性受溶剂及添加剂调控提供了数据支撑。

这一策略：（1）突破了苄位逐级可控氧化。利用溶剂和添加剂对铀催化活性的调节，实现了不同种类苄位、不同取代苄位的精准氧化。（2）选择性合成醇、酮、酸。在常温常压可见光条件下，利用氢原子转移机制，可控得到醇、酮、羧酸，为精细化工提供了新的科学模型。这一研究成果近期发表于Green Chemistry上。

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Stepwise Benzylic Oxygenation via Uranyl-Photocatalysis

Deqing Hu, Xuefeng Jiang*

Green Chem., 2022, DOI: 10.1039/d1gc04042a

导师介绍

姜雪峰

https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng