上海有机所谢作伟/邱早早团队Nat. Commun.：铱催化B−H不对称烯基化反应合成笼手性碳硼烷

立体化学一直是现代化学中最为活跃的研究领域之一，不对称催化作为获取单一对映体的重要方法，在中心手性、平面手性、轴手性、螺环手性的构建方面都取得了丰硕的成果。然而目前我们对于具有手性的三维笼状结构化合物还知之甚少，对其进行不对称合成也是一项重大的挑战。碳硼烷是由碳氢和硼氢顶点组成的二十面体笼状分子，它作为苯环的三维类似物，在医药、能源及材料等领域有着重要的应用。在邻-碳硼烷的二十面体顶点引入取代基可以降低分子对称性，从而在硼笼上引进手性要素。例如在1-取代-邻-碳硼烷的4/5位引入取代基可生成手性分子。

图1. 邻-碳硼烷的手性示意图

上海有机所沪港化学合成联合实验室谢作伟/邱早早团队长期致力于过渡金属催化的碳硼烷B−H键可控官能团化研究（Acc. Chem. Res., 2021, 54, 4065）。在前期发展的钯催化分子内B−H不对称芳基化基础上（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 4508），该小组近期利用铱催化邻-碳硼烷的分子间B−H键不对称烯基化反应，实现了一系列chiral-at-cage笼手性碳硼烷的高效构建。

在与二苯乙炔的反应中，基于邻-碳硼烷分子上独特的电性分布，C(1)-乙酰胺导向基和Ir催化剂的共同作用首先可以实现烯基化过程对B(4/5)-位优秀的区域选择性。而在对反应条件进行系统优化过程中，作者发现含有dibenz[b,f]azepine结构的亚磷酰胺配体L*可以有效控制(R)-B(4)和(S)-B(5)之间的对映选择性。且采用具有(R)-或(S)-相反手性结构的L*配体，都能以99%的收率和99% ee分别得到 (R)-B(4)-和(S)-B(5)-烯基化的对映异构体，其绝对构型经单晶X射线衍射确证。

图2. (R)-B(4)和(S)-B(5)-烯基化产物的圆二色谱及单晶结构

作者使用(S)-L*配体在优化条件下对底物范围进行了考察，各种二芳基乙炔都能兼容，以中等到优秀的收率和对映选择性得到相应的邻-碳硼烷(S)-B(5)-烯基化衍生物。其中连有给电子取代基的二苯乙炔需要升高温度才能参与反应，由此造成了对映选择性稍有降低。为了解决此问题，在体系中加入当量的Cu(OAc)₂可以促进反应在较低的温度下发生，进一步提升对映选择性。而非对称的1-苯基-1-丙炔生成的两个区域异构体ee值都较低。另外在邻-碳硼烷C(2)位引入取代基对反应的产率和对映选择性都有很大作用。

图3. 反应的底物适用性

另外，该体系的2 mmol放大反应可以给出与小量反应相当的结果，且产物可以顺利发生脱酰并保持对映选择性。同时，氘代实验证实反应在苯磺酸添加剂的存在下会有与酸的D-H交换发生，而在不加酸的情况下产物中烯基氘完全来源于B(5)-D。B−H键的同位素效应研究显示平行实验得到的KIE值为0.95，证明B−H键断裂不属于反应的决速步。

图4. 产物衍生化应用和机理研究

为了进一步了解反应过程中手性配体的作用，作者通过DFT理论计算分别得到了R和S构型的两个反应过渡态。经由进一步非共价相互作用（non-covalent interactions, NCI）分析，除去与TS-R中相似的π•••π相互作用，TS-S中额外的C-H•••π作用使其能量降低了4.1 kcal/mol。

图5. B-H键活化步骤过渡态

综上，该项工作发展了首个金属催化分子间不对称B−H键官能团化过程，在温和的反应条件下合成含有新型手性硼笼骨架的邻-碳硼烷衍生物，将不对称合成的潜力拓展到了传统有机化学以外的手性硼笼领域。

相关论文发表于Nat. Commun.上，中科院上海有机化学研究所博士后程若飞为本文第一作者，谢作伟教授和邱早早研究员为本文共同通讯作者。以上工作得到国家自然科学基金委、上海市科委和香港研究资助局的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ir-catalyzed enantioselective B−H alkenylation for asymmetric synthesis of chiral-at-cage o‑carboranes

Ruofei Cheng, Jie Zhang, Huifang Zhang, Zaozao Qiu & Zuowei Xie 

Nat. Commun., 2021, 12, 7146, DOI: 10.1038/s41467-021-27441-y

导师介绍

邱早早

https://www.x-mol.com/university/faculty/156357 

谢作伟

https://www.x-mol.com/groups/zwxie