蝴蝶分子：全合成的“破茧成蝶”

大自然经过亿万年的更替演变，一直在推进从简单到复杂、从无序到有序、从无为到致用的各种神奇诞生，天然产物就是其中之一。如同蝴蝶般展翅飞翔的洋腊梅碱（1），就是大自然创造出的精美结构：4个连续手性中心、2个相邻季碳中心C-3a(sp³)‒C-3a'(sp³)，高度的张力与紧凑的结构，令她美丽而又充满合成挑战（图1）。

图1. 蝴蝶结构：洋腊梅碱

1888年，洋腊梅碱（1）首次由加拿大西蒙菲莎大学Eccles博士从C．glaucus Willd．（粉绿蜡梅，又名美国蜡梅）的种子中分离获得，拉开了色胺二聚类生物碱研究的序幕；1954年，牛津大学化学家Robinson和他的学生Teuber推测其可能存在五种分子异构形式1-5；1960年，哈佛大学化学家Woodward通过降解产物推导确定了真实存在的形式为结构1；同年，英国伯明翰大学Hamor教授又通过其二氢溴代二水合物的单晶衍射加以确证。这五种分子都含有4个N原子、6个交错环、2个相邻全碳季碳手性中心，独特的分子结构和良好的生物活性受到合成化学家们广泛的关注。其中1、2、3、5四个结构已经被分离鉴定，骨架4直到去年才被加州大学洛杉矶分校的Garg教授通过全合成及提取分离证实了明确的存在。合成方面的报道，山腊梅碱骨架3的研究最为集中，分子结构中的相邻季碳被争相作为突破季碳构筑方法的“磨刀石”。受到仿生途径从色胺和色氨酸衍生物氧化二聚的启发，绝大多数研究小组都以色胺、色氨酸或氧化吲哚作为起始原料开展合成。尽管这些结构吸引了大批合成化学家不断建立新策略去突破，异洋腊梅碱（2）的研究却鲜有报道（图2）。

图2. 4N型二聚类生物碱

华东师范大学姜雪峰（点击查看介绍）课题组基于生物碱多样性合成的理念 (Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14960; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5218; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9028; J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 1334)，基于“烯胺化学的氨基酸手性诱导建立天然产物”的理念（Chem. Commun., 2014, 50, 9690; Org. Lett., 2017, 19, 3167; Org. Lett., 2018, 20, 292），设计合成了一系列苯胺与烯胺共轭的2N底物7，原因有三：1）色氨酸底物以烯胺结构启动反应时，首先要突破芳构化能量，导致反应条件剧烈，官能团兼容性差；2）色氨酸底物手性源处于柔性侧链的远端，手性控制诱导性低、可控性差；3）原料7便于合成，芳胺与烯胺一步Suzuki偶联即可获得（图3）。基于对色胺化学和烯胺化学的对比思考，二聚环色胺类生物碱（1-5）和communesin（6）家族（图1中由紫色和绿色分割表示）可以被看作是两个烯胺7的二聚（1-3）、两个色胺的二聚（4）以及烯胺7与色胺的交叉二聚（5-6）。不同于前人选用色胺、色氨酸和氧化吲哚作为起始原料，该课题组从自主设计合成的易得原料7出发，挑战一步二聚构筑相邻全碳季碳手性骨架的策略，可以突破4N型二聚类生物碱多样性集成式全合成。

图3. 姜雪峰课题组的合成策略

表观上看，异洋腊梅碱（2）可以由底物7经氧化偶联一步二聚形成连续的三根新化学键（C8a–N8'、C3a–C3a' 和C8a'–N8）所得。逆合成分析可见，二聚体8是关键中间体，可经手性酯基脱除和保护基转化获得异洋腊梅碱（2），其中的相邻季碳C3a–C3a' 键可以认为是由“双边锁定”的十元环中间体Int-2中的两个叔碳自由基偶联构筑。底物7中富电子的苯胺可被铁催化单电子氧化，通过手性酯基诱导从位阻较小的一侧发生两次分子间自由基加成（TS-1），从而构建两根C-N键（C8a–N8' 和 C8a'–N8）形成中心自由基偶联所必须的“双锁扣”骨架（图4）。

图4. 异洋腊梅碱（2）的逆合成分析

作者对铁催化剂和氧化剂进行了系统的探究。结果发现，空气条件下，三氟甲烷磺酸铁Fe(OTf)₃作催化剂，过氧化双月桂酰（LPO）作氧化剂，氯仿作为溶剂（c = 0.01），可以48%的收率得到目标二聚产物8j。随后，作者通过简单更换芳基硼试剂和烯胺前体高效建立了16个异洋腊梅碱（2）的分子骨架库，其中二聚体的绝对构型由8i的晶体确定。

图5. 自主研发的光反应器Photosyn‒10高效实现双脱羧氢化筛选

进一步，二聚体8j被用来完成异洋腊梅碱（2）的全合成：经强碱氢氧化铯双水解，但而后的许多直接或间接的脱羧方法尝试均未成功，包括Barton、Baran、MacMillan、Movassaghi、Okada和Overman的方法。最后发现只有Okada-Overman脱羧条件才能勉强分离到少量脱羧产物，即将水解粗品经N, N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）缩合原位制备活性邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯，在电子牺牲剂i-Pr₂NEt和光敏剂Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O (II) 催化蓝光照射下还原脱羧，所得双碳自由基被叔丁基硫醇（t-BuSH）淬灭，最终以小于10%的收率分离得到脱羧产物12。猜测叔丁基硫自由基对反应体系的干扰，将之替换为位阻更大的叔十二硫醇（tert-dodecylthiol）后，反应效率显著提升为47%。更有趣的是，反应体系如果不加水，收率会降到22%；而若将光敏剂换为[Ir(ppy)₂(dtbpy)]PF₆，反应效率会提升到54%。从金属还原电势角度分析可解释这一明显差别，在水与NHPI酯形成氢键的帮助下，较温和的Ir(III)比Ru(II)/i-Pr₂NEt原位生成的Ru(I)更适合还原氢键复合物10 (E_1/2^Red V vs. SCE: Ir^IV/Ir^*III= -0.96, Ru^II/Ru^I= -1.33, NHPI ester = -1.28 to -1.39)（图5）。

图6. 异洋腊梅碱（2）的合成探索

从脱羧产物12到异洋腊梅碱（2）的各种尝试（包括直接还原Boc为Me和脱Boc后上Me）均不能实现。之后，较易被还原的CO₂Me被考虑来替代大位阻较难被还原的Boc，系列实验探索发现4N裸露的化合物13并不能稳定分离，只有当吡啶作为溶剂时，能以两步74%的收率获得还原前体14，其绝对构型也被晶体结构进一步确定（图6）。

图7. 蝴蝶分子—洋腊梅碱（1）的全合成

从甲酯到甲基的还原过程，还原剂成了核心角色。出人意料的是，各种还原试剂如四氢铝锂（LiAlH₄）、二异丁基氢化铝锂（DIBAL-H）和还原性铝（Red-Al），只有Red-Al才能得到一个主要产物，鉴定后发现是洋腊梅碱（1），并没有检测到异洋腊梅碱（2），绝对构型也由晶体进一步确认。原因是：在还原条件下，异洋腊梅碱（2）在其自身骨架张力驱动下发生了开环，所得亚胺再次被胺捕获，骨架重排关环得到张力释放后的具有蝴蝶骨架的洋腊梅碱（1）（图7）。

小结

姜雪峰课题组运用方便易得的烯胺作为起始原料，通过方法学突破，一步二聚化构建了系列异洋腊梅碱库，四个连续手性中心，其中两个连续季碳中心，整个过程犹如破茧成蝶，某种意义上进一步启示我们4N型二聚类生物碱的生物合成途径应该还有更多的可能。

该工作于近期发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）上。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of (‒)-Calycanthine via Iron-Catalyzed Stereoselective Oxidative Dimerization 

Leiyang Bai, Yinhao Ma, and Xuefeng Jiang*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c10498

导师介绍

姜雪峰

https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng