在全球强致死性疾病，败血症的发病过程中可能会出现由细菌，病毒或真菌感染导致的炎症反应，进而通过革兰氏阴性菌分泌的脂多糖（LPS）与宿主免疫系统互作诱发系统性炎症反应和器官衰竭以及坏死，最终导致死亡。

败血症发生的一个重要特征是肠道炎症反应和肠道上皮细胞通透性增加，从而导致革兰氏阴性菌进入宿主的循环系统。肠道炎症反应会激活一系列肠道免疫反应，例如G-蛋白偶联受体的活化。

研究发现，肠道炎症反应活化多种 G蛋白偶联受体，并且参与降低肠道炎症反应以及免疫应激，例如，GPR30、GPR43、GPR109A 等。GPR109A 是介导烟酸、丁酸、羟基丁酸等物质生物学效应的重要受体，近年来发现其与配体结合后，具有抗动脉粥样硬化、降血脂、抗炎、抗肿瘤等生物功能，被视为很多疾病治疗的新靶点。

前期研究发现 GPR109A作为丁酸钠的重要受体，能够保护小鼠抵抗 TNBS 诱导的肠道炎症反应。而在GPR109A 敲除的小鼠中，丁酸钠无法发挥其保护作用。丁酸钠作为肠道微生物的重要代谢产物，对维持宿主肠道上皮细胞的紧密连接和通透性起到重要作用，此外，维持适当浓度的丁酸钠对维持肠道微生态的稳定性和多样性也不容忽视。

作为维持肠道健康，降低肠道炎症反应的重要受体，GPR109A 是否与肠道微生物的多样性、稳定性和代谢产物变化存在联系仍然未知。

在本项研究中，来自吉林大学动物医学学院的科研人员利用 WT 和 GPR109A 敲除的小鼠，结合盲肠结扎穿刺技术建立败血症动物模型，研究发现敲除鼠与野生鼠相比，具有更严重的炎症程度和更高的致死率，且敲除鼠的肠道机械屏障与化学屏障功能都被削弱了。

图 1 GPR109A 敲除增加败血症小鼠模型死亡率

那么，GPR109A 敲除是否对肠道微生物也产生了影响，进而对降低宿主抵抗肠道炎症反应的能力呢？吉林大学的研究人员通过和广东省微生物研究所（华南应用微生物国家重点实验室）的科研人员合作，利用16S rDNA 测序技术和生物信息学分析，结果发现，野生鼠与敲除鼠在肠道菌群组成及其代谢信号通路存在显著差异，其中野生鼠拟杆菌门和放线菌门含量高于敲除鼠，而敲除鼠厚壁菌门、变形菌门（多数致病菌属变形菌门）和疣微菌门含量高于野生鼠。

图 2 GPR109A 敲除诱导肠道菌群紊乱

为进一步证实肠道菌在败血症模型中的作用，研究者通过抗生素处理和粪菌移植重建肠道微环境，进一步证实肠道微生物参与了败血症发生过程中发挥了对肠道屏障的保护作用。此研究是世界首例首次利用小鼠模型建立了 GPR109A 受体与肠道菌群之间的直接联系，并且，为肠道菌群分菌移植治疗肠道炎症反应提供了理论和实践依据。

图 3  粪菌移植重建肠道微环境

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