新晋诺奖得主Science：仿生SH2交叉偶联，构建sp3-季碳中心

今年的诺贝尔化学奖揭晓之际，无数化学人都在慨叹诺贝尔“理综奖”总算是回归了真正意义上的化学——Benjamin List教授和David MacMillan教授以在“不对称有机催化的发展”中的贡献而获奖（点击阅读详细）。今天要介绍的Science 文章，正是来自新晋诺奖得主David MacMillan教授，不过所涉及的是MacMillan教授的另一个研究领域——光氧化还原催化。

在过去的五十年里，过渡金属催化的交叉偶联反应得到了巨大发展，已广泛应用于药物分子、农用化学品和功能材料分子的构建中。其中三个基元步骤（氧化加成、转金属化和还原消除）的组合已成为C-C键构建的强大催化模式（图1A），特别是在构建C(sp²)-C(sp²)键方面非常成功。然而，当过渡金属与仲或叔烷基片段结合时，其效率会大大降低，因此极大地限制了C(sp³)-C(sp³)键交叉偶联反应的发展。相比之下，生物体内C(sp³)-C(sp³)键的酶促过程则是通过不同的断裂途径来实现关键的烷基化反应，例如：甲基钴胺素体系通过稳定其它高反应性的甲基自由基来充当大自然的“自由基载体”。因此，在依赖于钴胺素的自由基SAM甲基转移酶中，瞬时生成的碳中心自由基可以经双分子均裂取代（S_H2）与这些烷基钴复合物进行反应（图1B）。此外，生物合成研究表明这种酶促S_H2反应速率非常快（~10⁸ s^-1），并且能够形成空间拥挤的季碳C(sp³)中心。尽管在自然界中“混的风生水起”，但基于S_H2的交叉偶联在合成化学实验室中却少有人问津。正如Johnson在1983 年关于C-C键形成所说的那样，S_H2机制“很少被假设，很少被讨论，并且经常因为不可能被抛弃”（Acc. Chem. Res., 1983, 16, 343–349）。

在药物化学界，环状、季碳中心等结构特征通常与候选药物的优异药效和代谢稳定性有关。然而，迄今为止只有极少数的C(sp³)-C(sp³)键交叉偶联反应中涉及到脂肪族季碳的形成，并且这些反应通常依赖于高反应性的叔格氏试剂或烷基碘亲电试剂，因此极大地限制了底物范围。于是，普林斯顿大学的David MacMillan教授（点击查看介绍）课题组设想能否将均裂S_H2途径与光氧化还原催化相结合来构建C(sp³)-C(sp³)键？近日，他们从简单易得的氧化还原活性酯和烷基溴化物出发，通过铁卟啉捕获烷基自由基，经双分子均裂取代（S_H2）机制和光氧化还原协同催化实现了仿生sp³-sp³交叉偶联（图1C），成功地构建了一系列季碳sp³-碳中心。相关成果发表在Science 上。

图1. 通过双重铁/光氧化还原催化的仿生C(sp³)-C(sp³)交叉偶联。图片来源：Science

如图2A所示，作者提出了可能的反应机理：首先，光催化剂[Ir(FMeppy)₂(dtbbpy)][PF₆]（11）在可见光的激发下转化为长寿命的三重激发态物种，后者可以与氨基硅烷试剂进行单电子转移（SET）生成还原的Ir(II)络合物；而氧化的硅试剂会产生反应性甲硅烷基自由基，它很容易从烷基溴1中攫取溴原子得到1°烷基自由基2，随后被Fe(II)卟啉催化剂6以接近扩散控制的速率捕获产生1°烷基-Fe(III)中间体5。与此同时，还原的Ir(II)络合物可以通过SET还原氧化还原活性酯4产生叔自由基3。接着，叔自由基3与1°烷基-Fe(III)中间体5进行S_H2反应便可得到所需的交叉偶联产物并再生Fe(II)催化剂。

在此基础上，作者考察了叔氧化还原活性酯8和伯烷基溴9之间的交叉偶联反应（图2B），令人高兴的是，市售络合物Fe(OEP)Cl作为有效的S_H2催化剂与光催化剂[Ir(FMeppy)₂(dtbbpy)][PF₆]（11）和氨基硅烷试剂(TMS)₃SiNHAdm在蓝光照射下，能以70%的产率得到含季碳的烷基加合物10。最初的动力学研究表明该反应对叔氧化还原活性酯8和伯烷基溴9均为零级相关，对光催化剂和光强度为一级相关。然而，在S_H2催化剂Fe(OEP)Cl中却观察到一个有意思的逆序，这可能是由于铁卟啉催化剂在450 nm处具有强吸收而起到滤光器的作用，从而降低了光氧化还原循环可用的光子功率，因此与S_H2催化剂的浓度呈倒数关系。事实上，当Fe(OEP)Cl负载量与光强度成比例减少时（2 mol%），反应收率并没有发生显著变化。

图2. 反应设计及发展。图片来源：Science

在最佳条件下，作者考察了该反应中羧酸组分的通用性（图3），结果显示吡咯烷上的大位阻α-取代基（如：异丙基15、苄基16）能够很好地耐受该反应，分别以71%和80%的产率得到所需的交叉偶联产物。含有缺电子主链（即氮杂环丁烷和二氟吡咯烷）的氧化还原活性酯（17-19）也是可用的偶联试剂，并以良好的产率进行烷基化。当使用不同的叔氧化还原活性酯时，均能以中等至良好的产率（47%-64%）构建季碳中心（20-24）。对于α-氧基酯而言，在苯氧基和甲氧基旁边产生的自由基能以较好的产率参与交叉偶联反应，为受阻醚的合成提供了新策略（25和26）。此外，二级氧化还原活性酯（27-29）也可用于本文的金属光氧化还原方案，以良好的产率（50%-65%）与一级溴化物进行交叉偶联。另一方面，作者发现叔苄基自由基是具有挑战性的S_H2反应偶联试剂，这可能是由于自由基的亲核性降低。

随后，作者考察了烷基溴的底物范围，结果显示体积小的甲基或乙基溴化物（30-33）均能以较高的收率（59%-84%）实现交叉偶联，从而引入sp³-骨架。此外，2-甲基脯氨酸衍生的氧化还原活性酯还可以与α-和γ-卤酯进行烷基化反应，以中等至良好的产率获得同源氨基酸（34和35），而这些通过共轭加成是无法获得的。值得一提的是，不同基团取代的烷基溴化物均能兼容该反应，以中等至较好的产率（47%-75%）合成所需产物（36-45），包括药物分子阿立哌唑（40）、吉非替尼（42）和苄达明（45）。最后，作者使用1,3-和1,4-溴、氯代烷基作为双功能连接体进行反应，这是因为它们在脱羧偶联后很容易进行分子内环化，从而可以直接构建[5.6]、[4.5]和[4.6]螺环体系（47、49和51）。

图3. 底物范围。图片来源：Science

为了探测所提出的烷基-Fe(III)物种中间体，作者采用光核磁共振技术来监测1-溴丁烷和α-氨基氧化还原活性酯53在标准反应条件下的交叉偶联情况（图4A）。通过将这些原位光谱与独立制备的n-Bu-Fe(OEP)络合物进行比较，作者观察到烷基-铁卟啉中间体的形成，而且该物种的浓度在光照后缓慢增加并在整个反应过程中持续存在。此外，为了证明烷基-Fe(III)物种的催化效果，作者将先前分离的n-Bu-Fe(OEP)络合物（10 mol%）置于氧化还原活性酯53和伯溴化物55的偶联反应中（图4B），结果显示目标产物14的产率为64%，与使用S_H2预催化剂Fe(OEP)Cl的产率相似。需要指出的是，作者还观察到正丁基偶联产物（54），这为Fe(III)-烷基物种参与交叉偶联反应提供了直接证据。鉴于卟啉配合物的烷基-铁键在光照条件下会均裂释放烷基自由基，因此尚不清楚C-C键的形成是通过自由基-自由基偶联还是假设的S_H2途径进行的。为此，作者试图确定C-C键的形成是否需要光照（图4C）。当独立制备的n-Bu-Fe(OEP)络合物在非光子条件下与53产生的α-氨基自由基进行反应时，以良好的产率观察到相应的烷基化产物，这表明C-C键的形成不依赖于S_H2催化剂的光激发；而在蓝光照射下进行相同的实验得到了相似的结果，这一结果与机理解释一致（即蓝光仅用于光氧化还原循环但不参与C-C键形成步骤）。此外，铁卟啉催化剂能够在β-手性烷基溴55与53的交叉偶联过程中实现一定程度的非对映控制（图4D）。虽然没有铁的自由基偶联会导致非对映异构体形成（1:1.1 d.r.），但添加铁卟啉催化剂有利于一种主要的非对映异构体（3.2:1 d.r.），这一结果为协同的S_H2机制和铁-烷基络合物参与的关键C-C键形成步骤提供了进一步的证据。

图4. 机理研究。图片来源：Science

总结

David MacMillan教授课题组利用双分子均裂取代（S_H2）机制实现了仿生sp³-sp³键交叉偶联，构建了一系列季碳sp³-碳中心。机理研究证实了一级烷基-Fe(III)物种在偶联之前的中介作用，并为关键的季碳sp³-碳键形成步骤中的S_H2取代途径提供了证据。毫无疑问，该方法不仅进一步完善了C(sp³)-C(sp³)键偶联策略，而且为复杂分子的设计和合成提供了新策略。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A biomimetic S_H2 cross-coupling mechanism for quaternary sp³-carbon formation

Wei Liu, Marissa N. Lavagnino, Colin A. Gould, Jesús Alcázar, David W. C. MacMillan

Science, 2021, DOI: 10.1126/science.abl4322

导师介绍

David MacMillan

https://www.x-mol.com/university/faculty/156328