氟化引发氟烷基化：利用1,1-二溴-2,2-双三氟甲基乙烯（DBBF）和CsF实现的亲核全氟叔丁基化反应

由于氟的独特性质，含氟有机物在生命科学和材料领域发挥着越来越重要的作用。近年来，相关的合成方法学得到迅速发展，但含氟基团的结构多样性仍然有限。因此，探索新型含氟基团的高效构建方法，丰富氟化学合成“工具箱”，显得尤为重要。其中，全氟叔丁基（PFtB）因具有极强的拉电子能力、很大的位阻效应、在¹⁹F NMR中优异的灵敏度，在药物开发和分子成像等方面有独特的应用前景。但是，实现全氟叔丁基化反应是一个具有挑战性的课题。传统的方法主要依赖于剧毒气体全氟异丁烯（PFIB）的使用，操作不便且有极大的安全风险。从1966年开始，有少数几例利用2-氢全氟异丁烷和全氟叔丁基卤代物的报道，但这些方法都显示出非常有限的范围和应用。

图1. (a) 全氟叔丁基化反应的发展；(b) 利用DBBF实现的亲核全氟叔丁基化反应。

近日，中国科学院上海有机化学研究所胡金波研究员（点击查看介绍）团队利用氟化引发氟烷基化的策略，首次将1,1-二溴-2,2-双三氟甲基乙烯（DBBF）开发成为一种安全、廉价、高效的全氟叔丁基化试剂。通过对DBBF的连续三次氟化，可以顺利地产生(CF₃)₃C^-负离子物种，并可高效地应用于各种亲电试剂的全氟叔丁基化反应。

图2. 亲核全氟叔丁基化反应的底物拓展。

该反应可放大至克级规模，也可串联Click反应得到PFtB修饰的三氮唑结构。作者合成了PFtB修饰的苯丙氨酸衍生物，该化合物在100 nM浓度下可在1分钟内通过¹⁹F NMR上检测到尖锐的单峰。

图3. 亲核全氟叔丁基化反应的合成应用。

此外，胡金波团队与上海微系统与信息技术研究所谢晓明团队合作，成功地将其用于基于超导量子干涉器件（SQUID）的极低场磁共振成像（MRI）。通过同时采集¹H和¹⁹F的核磁共振影像，可以清晰地得到¹H的背景图像和¹⁹F的分布图像。由于人体内只有牙齿中含有少量的氟，因此该类化合物有望作为高灵敏度探针，应用于无背景干扰的体内分子影像精准诊疗。

图4. (a) 极低场核磁共振成像（ULF-MRI）系统构造；(b) 3D打印模具；(c) ¹H和¹⁹F核磁共振图像。

小结

该工作中，胡金波团队基于连续氟化的策略，将DBBF开发成为成本低廉、操作安全的亲核全氟叔丁基化试剂，提供了一个高效、快速合成全氟叔丁基类化合物的方法，并展示了该类化合物作为高灵敏度的探针用于生物示踪，分子成像等领域的潜力。该报道提供了一个实用的亲核全氟叔丁基化方法，有望推动该领域的进一步发展。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Fluorination Triggers Fluoroalkylation: Nucleophilic Perfluoro-tert-butylation with DBBF and CsF

Qian Wang, Quan Tao, Hui Dong, Chuanfa Ni, Xiaoming Xie, Jinbo Hu

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202113727

导师介绍

胡金波

https://www.x-mol.com/university/faculty/15613