高效可口服的靶向蛋白降解嵌合体用于治疗晚期前列腺癌

晚期前列腺癌（Advanced Prostate Cancer）是一种致命且不可治疗的恶性疾病。据美国疾病控制和预防中心 (CDC) 统计，每100 个男性中会有13 人在生命中某个阶段被诊断为前列腺癌，其中2-3 人会死于前列腺癌。那么，有没有药物用来治疗晚期前列腺癌呢？最近密歇根大学王少萌（点击查看介绍）团队发现了一种高效且可口服的靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）可以用来治疗晚期前列腺癌。

近年来，靶向蛋白降解嵌合体作为药物开发平台成为科学研究的热点。靶向蛋白降解嵌合体是可以清除目标蛋白的新型技术，它可以用来开发易耐药和无成药性靶点药物。靶向蛋白降解嵌合体在改进现有靶点药物和开发新靶点药物具有重要的应用价值。目前靶向蛋白降解嵌合体对大多数靶点还处于概念验证阶段，少数几个靶向蛋白降解嵌合体进入临床试验阶段。但是，目前报道的靶向蛋白降解嵌合体缺乏优良的药代动力学性能和口服性，因而限制了临床应用价值。

密歇根大学开发的雄性激素受体靶向蛋白降解嵌合体 （ARD-2585）解决了上述缺憾。他们通过合理的药物设计，优化链接和雄性激素受体抑制剂，成功地得到了刚性的分子。其中的代表化合物ARD-2585能高效降解VCaP和LNCaP前列腺癌细胞中的雄性激素受体（AR）（DC₅₀ 小于0.1 nM），它同时有效的抑制VCaP和LNCaP前列腺癌细胞的生长（IC₅₀ 值为1.5 nM和16.2 nM）。ARD-2585 有非常优良的小鼠药代动力学性能，包括口服利用度为51%。ARD-2585 能有效地抑制小鼠VCaP肿瘤的生长，它比恩杂鲁胺更有效且无毒性。ARD-2585 适用于进一步开发用来治疗晚期前列腺癌。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是密歇根大学的博士后向伟国、赵丽杰和韩欣。

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Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTAC Degrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer

Weiguo Xiang, Lijie Zhao, Xin Han, Chong Qin, Bukeyan Miao, Donna McEachern, Yu Wang, Hoda Metwally, Paul D. Kirchhoff, Lu Wang, Aleksas Matvekas, Miao He, Bo Wen, Duxin Sun, and Shaomeng Wang*

J. Med. Chem., 2021, 64, 13487–13509, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00900

作者简介

王少萌博士，1986年毕业于北京大学化学系，1992年获美国Case Western Reserve 大学化学系博士学位，国际著名药物化学家，美国密歇根大学终身教授，Warner-Lambert/Parke-Davis 教授，《Journal of Medicinal Chemistry》首位华人主编，密密歇根大学医学院内科和药理学教授, 药学院 (College of Pharmacy) 药物化学教授，密大计算医学与生物信息学中心 (Center for Computational Medicine and Bioinformatics)教授，中国香港Asentage Pharma (6855:HK) 集团联合创始人，美国Ascenta Therapeutics，OncoFusion Therapeutics，Oncopia Therapeutics, Medsyn Biopharma公司联合创始人。

研究领域主要包括新型小分子疗法的开发，靶向调节凋亡的蛋白-蛋白相互作用，小分子PROTAC降解剂药物的开发等。发表论文300多篇, 被引用为34631 (H-index = 98), PCT, 美国专利和PCT专利申请100多项. 有 8 个化合物处于 1-3 期临床开发阶段, 包括 Xevinapant (Debio 1143/SM-406). 2021 年 3月, Merck KGaA 和 Debiopharm 就 Xevinapant 的全球临床和商业开发达成 10.8亿美元的许可协议, 包括 2.25 亿美元的预付款. 王少萌教授的Oncopia Therapeutics公司被Roivant Sciences收购并融资2亿美元开发新型蛋白降解药物。

https://www.x-mol.com/university/faculty/319344