乳腺癌是危害全球女性健康的第一大恶性肿瘤,三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌(占10%~22%)中最为棘手的一类,具有侵袭性强、预后差、易发生远处转移等特点,对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效,故探索TNBC的有效靶向疗法成为研究热点。二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)是线粒体内膜中催化嘧啶核苷酸从头合成途径第四步氧化还原反应的关键酶,为近年来抗肿瘤、抗自身免疫性疾病和抗病毒研究的重要靶点。目前仅有两个FDA批准上市的DHODH抑制剂(来氟米特和特立氟胺),具显著副作用,20多年来无针对DHODH靶点新药上市,故寻找新型高效DHODH抑制剂具重要研究价值。壳二孢氯素(ascochlorin,ASC)是一类(海洋)真菌来源异戊二烯酚类芳香杂萜,至今报道不到50个,具有抗肿瘤、抗炎、抗微生物和免疫抑制活性,受到化学家和药理学家们的广泛关注。
珊瑚礁是北部湾极具有代表性的典型海洋生态系统,被誉为海洋中的热带雨林,蕴育着极其丰富并具药用价值的海洋(微)生物资源。广西中医药大学海洋药物研究院致力于北部湾药源海洋微生物资源的发掘及其先导物的发现与评价研究,通过潜水采样初步构建了北部湾药源海洋微生物资源库。近年来,团队成员罗小卫博士聚焦北部湾海洋真菌新颖活性代谢产物的发现与评价研究,从珊瑚礁、红树林等典型海洋生态系统来源真菌中,发现系列结构多样且富含卤素、氮等杂原子的新颖活性化合物。近日该团队在北部湾珊瑚共附生真菌来源壳二孢氯素抗肿瘤化学生物学研究方面取得新进展。基于HPLC-DAD导向分离策略,从涠洲岛珊瑚共附生菌核生枝顶孢菌GXIMD 02501中定向获得25个倍半萜片段多样的ASC类化合物,含新化合物13个。从中筛选发现一个新颖强效hDHODH抑制剂(acremochlorin A,IC50 = 74 nM,KD= 3.26 μM),通过抑制hDHODH选择性抑制TNBC细胞生长并诱导其凋亡,进而有效抑制PDX模型三阴性乳腺肿瘤的生长,且对小鼠无明显的体重减轻或毒性作用,安全性优于经典的DHODH抑制剂布喹那。本研究报道了一种海洋来源新颖强效hDHODH 抑制剂,为难治性TNBC提供先导化合物和研发思路。此外,该团队还初步阐明了一个溴代ASC类衍生物(3-bromoascochlorin)基于抑制MAPK通路抗非小细胞肺癌的作用机制(Cell Biol. Int., 2021, DOI: 10.1002/cbin.11674.)。上述研究极大拓展了ASC类化合物的结构多样性,突显了北部湾海洋微生物天然产物在抗高发肿瘤候选药物发现方面具有重要的研究价值。
上述研究发表于国际药物化学顶级期刊《药物化学》(Journal of Medicinal Chemistry),并被遴选为当期封面文章(Supplementary Journal Cover)。广西中医药大学海洋药物研究院刘永宏研究员、罗小卫博士,中山大学药学院王军舰教授和中科院南海海洋研究所周雪峰研究员为共同通讯作者,罗小卫博士和中山大学药学院研究生蔡国弟和郭银锋为共同第一作者。该研究由国家自然科学基金、广西“八桂学者”专项、广东/广西科技计划项目,及广西中医药大学科研项目等资助完成。
图1 论文封面(Supplementary Journal Cover)
图2 Acremochlorin A(1)作为新颖强效DHODH抑制剂显著抑制PDX三阴性乳腺肿瘤生长
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Exploring Marine-Derived Ascochlorins as Novel Human Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors for Treatment of Triple-Negative Breast Cancer
Xiaowei Luo*, Guodi Cai, Yinfeng Guo, Chenghai Gao, Weifeng Huang, Zhenhua Zhang, Humu Lu, Kai Liu, Jianghe Chen, Xiaofeng Xiong, Jinping Lei, Xuefeng Zhou*, Junjian Wang*, and Yonghong Liu*
J. Med. Chem., 2021, 64, 13918–13932, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01402
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