MacMillan团队Nature：金属光氧化还原助力醇的脱氧芳基化

在过去的半个世纪里，过渡金属催化的交叉偶联反应得到了巨大发展，广泛应用于C-C键的合成，特别是不饱和结构的构建。然而，有关C(sp³)底物的活化和偶联却存在一定的局限性。目前，合成化学家在稳定的C(sp³)底物（如羧酸和烷基卤化物）的交叉偶联方面取得了显著的进展（图1a），但对于廉价易得且用途广泛的烷基来源（醇）却仍未得到开发，这是因为C(sp³)-OH 键的裂解难以进行，使得醇交叉偶联的尝试一直受到范围限制与底物适用性等重大问题的困扰，严重地阻碍了醇脱氧交叉偶联反应的发展。因此，化学家迫切需要开发一种通用的醇交叉偶联方法。

事实上，醇直接脱氧交叉偶联反应的最大挑战在于C(sp³)-O键裂解前醇的原位活化，这是因为该步骤要求较高的热力学驱动力。基于N-杂环卡宾（NHCs）与极性O-H键之间发生可逆缩合与α-氨基C-H键均裂等方面的研究，美国普林斯顿大学的David W. C. MacMillan教授课题组尝试利用光氧化还原催化通过单电子转移（SET）与质子转移（PT）选择性地生成NHC-醇中间体。与此同时，光氧化还原也为氧化产生的碳中心自由基与各种过渡金属催化的转化提供一个通用的平台（图1b）。近日，他们利用N-杂环卡宾盐对游离醇进行原位活化，通过金属光氧化还原催化的策略，成功地实现了游离醇与芳基卤化物的脱氧交叉偶联并构建了C-C键（图1c）。该反应不仅条件温和、选择性好，而且能够兼容各种伯醇、仲醇和叔醇以及药学相关的芳基和杂芳基溴化物和氯化物。相关成果发表在Nature 上，第一作者为董哲博士（现任教于南方科技大学）。

图1. 醇的直接脱氧交叉偶联。图片来源：Nature

如图2a所示，作者以醇底物1与N-杂环卡宾盐2合成NHC-醇中间体3为模型，对反应机理进行了合理的预测。首先，在蓝光照射下，光催化剂4被激发为三重态的Ir^III配合物5，后者经单电子转移形成Ir^II 配合物6，同时将3中的苯胺氮原子氧化为氮自由基阳离子中间体7。接着，7在碱的作用下去质子化产生α-氨基自由基8，后者经β-裂解得到氨基甲酸酯9和脱氧烷基自由基10。随后，Ir(II) 配合物参与到第二个循环（镍催化循环）中，即中间体6与Ni^I配合物11发生单电子转移形成Ni⁰配合物12以及再生催化剂4，Ni⁰配合物12与卤代烃13发生氧化加成获得Ni^II中间体14，后者对烷基自由基10进行捕获形成关键的Ni^III中间体15。最后，Ni^III配合物经还原消除形成C-C键（即脱氧芳基化产物16）并再生Ni(I)中间体11，从而完成光氧化还原和镍催化两个催化循环。

在此基础上，作者首先寻找合适的NHC盐，发现NHC-醇中间体3的活性对反应有很大的影响，因此作者对氮杂环卡宾盐进行了进一步的考察，结果表明：相比其它的N-杂环卡宾盐（如苯并咪唑鎓18、苯并噻唑鎓19、三唑鎓盐20），高度缺电子的N-芳基苯并恶唑盐17是一种有效的活化试剂，能以72%的产率获得所需的脱氧偶联产物16（图2b）。其次，对苯并恶唑主链的修饰表明，修饰后的NHC盐2能高效地活化醇1以进行交叉偶联，并且NHC的缺电子性显著降低了NHC-醇加成物3的解离倾向，从而提高了醇氧化交叉偶联的反应活性。令人惊讶的是，苯并恶唑鎓盐2在醚溶剂中能够快速地与醇缩合形成NHC-醇中间体3（仅需5 min），后者与芳基卤化物在Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆（1.5 mol%）为光催化剂、Ni(dtbbpy)Br₂（5 mol%）为金属催化剂、奎宁环（1.5 equiv）为碱的条件下进行蓝光照射，以88%的产率获得脱氧交叉偶联产物16。最后，作者发现NHC-醇加成物3确实要比许多易受SET影响的药物化学基团（包括羧酸盐和叔胺）更快猝灭激发态光催化剂5（图2c）。

图2. 脱氧芳基化的机理和氮杂卡宾的考察。图片来源：Nature

在最优条件下，作者对醇底物范围进行了考察（图3）。首先，作者研究了伯醇的适应性，发现氘甲醇（21）与三氟乙醇（22）可分别生成活性的氘甲基和三氟乙基自由基，从而以良好的收率获得芳基化产物。对于含有手性β-取代基的醇类（如游离醇、酰胺和烯醇化酯），可直接生成对映体富集的手性芳基化产物（23-25），且具有高度的化学与区域选择性。其次，作者对仲醇的底物范围进行了考察，结果显示无论是三-七元环仲醇（33-44）还是链状仲醇（45、46）甚至药物相关的醇（48-50）都能兼容该反应，以良好至优异的产率（32-93%）得到脱氧芳基化产物。需要指出的是，含有两种不同官能团的底物（如42、43、48）进行反应时仅发生在醇位，而仲烷基溴和羧酸则不受影响。最后，作者探讨了叔醇底物能否生成季碳中心，结果表明：在N-4-（三氟甲基）苯基苯并恶唑盐活化剂的存在下，各种叔醇（如环丙基叔醇（51）、氧杂环丁基叔醇（52）、氮杂环丁基叔醇（53）、[1.1.1]双环叔醇（54、55）、三烷基叔醇（56-57）、甚至环状叔醇（58-62））都能成功地进行脱氧芳基化，以良好的产率得到目标产物。值得一提的是，糖类结构的分子（63-67）也有很好的耐受性，以中等到优异的产率和优异的非对映选择性获得相应的偶联产物。

图3. 醇底物拓展。图片来源：Nature

接下来，作者选择Boc保护的3-羟基哌啶为模型底物，对芳基卤化物进行了底物适用性的考察。如图4所示，不同电性基团取代的芳基溴化物（68、69）、邻位带有取代基的芳基溴化物（74、75）甚至各种杂芳基溴化物（80-106） 均能实现这一转化，以中等至较好的产率得到所需的偶联产物，同时能够耐受多种药物相关的官能团（如伯磺酰胺（70）、芳基硼酸酯（71）、叔胺（72）、伯苄胺（73）和游离苄醇（76））。此外，缺电子芳基氯（107-109）和杂芳基氯（110-115）也能兼容该反应，并可用于含氯药物分子Zomepirac（108）和Etoricoxib（115）的后期修饰。

图4. 卤代物的底物拓展。图片来源：Nature

为了进一步展现该反应的应用价值，作者使用C₂对称的二醇进行脱氧偶联反应。如图5a所示，NHC与1,2-二醇底物的缩合具有高度的单一选择性，以较高的区域选择性和非对映选择性得到单芳基化产物（121-123），后者可进一步脱氧偶联，以中等至良好的产率和优异的非对映选择性得到双芳基化产物（126-128）。类似地，当使用市售的C₂对称的手性1,4-二醇（119和120）为底物时，也能以优异的非对映选择性获得相应的芳基化产物（129-130）。随后，作者从市售起始原料出发，以64-72%的产率合成了手性纯的抗糖尿病药物Januvia及其变体（133-137，图5b）。另外，作者还实现了抗癌药物紫杉醇（138）与降脂药物辛伐他汀（139）的后期修饰（图5b）。最后，作者利用代表性的伯醇或仲醇对默克芳基卤化物信息库中的18种不同卤代物进行了偶联实验（图5c），结果显示平均产率为50%，这也是迄今为止以Informer库为基准的任何C(sp²)-C(sp³)偶联技术的最高反应效率水平，进一步突出了该方法对复杂底物的脱氧转化能力和多功能性。

图5. 手性二醇的手性转移和药物分子后期修饰。图片来源：Nature

总结

David MacMillan教授课题组通过金属光氧化还原策略，成功地实现了游离醇与芳基卤化物的脱氧交叉偶联并构建了C-C键。该反应不仅条件温和、选择性好，而且能够耐受多种底物，例如：伯、仲、叔醇以及药物相关的（杂）芳基溴化物和氯化物。另外，醇的脱氧交叉偶联反应已经在许多复杂的底物中得到证实，包括紫杉醇的后期官能团化和抗糖尿病药物Januvia的模块化合成。

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Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols

Zhe Dong, David W. C. MacMillan

Nature, 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03920-6

（本文由吡哆醛供稿）