中国药科大学孔令义团队JMC：用于治疗BRCA野生型三阴性乳腺癌的PARP/EZH2双靶点抑制剂

孔令义教授（点击查看介绍）课题组一直从事基于天然产物的创新药物研究。前期，该团队对天然产物睡茄内酯类化合物Withangulatin A经过结构修饰改造，通过多轮的构效关系研究，发现了一个通过共价键结合在硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的498号硒代半胱氨酸残基的候选化合物（J. Med. Chem., 2020, 63, 11195）。近期，该团队再次在J. Med. Chem.发表了最新研究成果，报道了用于治疗BRCA野生型三阴性乳腺癌的PARP/EZH2双靶点抑制剂。

乳腺癌是世界上最常见的癌症之一，三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC），即雌激素受体（Estrogen Receptors, ERs）、孕激素受体（Progesterone receptors, PRs）和人表皮生长因子受体2蛋白（Human epidermal growth factor receptor 2 protein, HER-2）均为阴性，占所有乳腺癌的12-20%。TNBC预后差，复发率高，生存率低，其病理特点决定了其治疗的复杂性。目前TNBC的治疗方案仅限于高毒性化疗方案。因此，开发治疗TNBC的潜在靶向药物是药物化学家面临的重要挑战之一。一项III期临床试验(NCT020006222)表明PARP抑制剂Olaparib对BRCA突变的晚期乳腺癌包括TNBC具有显著疗效，为TNBC的靶向治疗提供了一种可能，但是仍有80%的BRCA野生型TNBC患者不能从中获益。

该团队通过将PARP和EZH2抑制剂的关键药效团拼接，设计了化合物1。随后通过系列的构效关系研究，进行结构优化，最终得到候选化合物5a。酶水平研究表明化合物5a对PARP-1和EZH2均有较好的抑制活性。对两种野生型BRCA的TBNC细胞MDA-MB-231和MDA-MB-468的细胞活性研究结果表明，化合物5a相对于Olaparib的抑制活性分别提高了约15倍和80倍，甚至优于Olaparib和Tazemetostat/GSK126（EZH2抑制剂）联合用药。

BRCA与PARP为一对合成致死（Synthetic lethality）对，通过引入EZH2抑制剂片段，使PARP抑制剂对BRCA野生型细胞敏感，从而间接达到合成致死效应——当今比较先进的一种治疗癌症的策略和方法，这也是该研究的一个关键的创新。该研究表明， PARP和EZH2双靶点抑制剂有进一步被研发成用于TNBC治疗药物的潜力。

中国药科大学的王成博士为文章的第一作者，孔令义教授和王小兵教授为文章的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of First-in-Class Dual PARP and EZH2 Inhibitors for Triple-Negative Breast Cancer with Wild-Type BRCA

Cheng Wang, Lailiang Qu, Shang Li, Fucheng Yin, Limei Ji, Wan Peng, Heng Luo, Dehua Lu, Xingchen Liu, Xinye Chen, Lingyi Kong*, and Xiaobing Wang*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00567

导师介绍

孔令义

https://www.x-mol.com/university/faculty/210955