利用DMSO氧化还原发散性地构建（二氢）噻吩

噻吩和二氢噻吩是最常见的五元杂环化合物之一，广泛存在于大量天然产物、功能材料和生物活性化合物中。例如，含噻吩结构的度洛西汀是一种具有有效抗高血压活性的商业药物。多取代噻吩DuP 697 是环氧合酶-2 (COX-2) 的有效抑制剂，具有抗炎、抗癌和解热作用（图1）。因此，噻吩骨架的构建在过去几十年中引起了广泛关注。传统合成噻吩的方法有以P₄S₁₀、K₂S/Na₂S、H₂S、和S₈作为硫源，通过形成两个新的 C-S 键来制备噻吩化合物。然而，这些方法中使用的底物是高度官能化的前体，这导致底物范围和官能团兼容性有限。此外，虽然已经开发了一些经典的方法来制备取代噻吩，但合成二氢噻吩的方法仍然比较少见。

图1. 有生物活性的（二氢）噻吩以及常用的噻吩合成方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

二甲基亚砜（DMSO）是一种简单易得且环保的非质子极性溶剂，已被广泛用作醇类、卤代烷、环氧化物、烯烃和炔烃的氧化剂。同时，DMSO 还可以用作甲基、次甲基、亚甲基、甲硫基、甲基亚磺酰基和氧的来源。然而，很少有报道称 DMSO 可用作有机反应中的硫供体。因此，利用DMSO为硫源合成含硫杂环具有很大的意义和挑战性。

中科院大连化学物理研究所陈庆安（点击查看介绍）团队一直致力于二烯与炔烃的官能化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 5438; Chem. Sci., 2019, 10, 6311; Chem. Sci., 2019, 10, 9560; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 19115; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 1583; ACS Cat., 2021, 11, 6825; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 8321）。考虑到噻吩和二氢噻吩类化合物重要性，最近该团队开发出一种利用二烯前体烯丙醇和DMSO作用的氧化还原发散策略来构建噻吩和二氢噻吩（图2）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.。

图2. 利用DMSO氧化还原发散性地构建（二氢）噻吩。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过对底物适用性考察表明，该体系具有较好的普适性。能够得到各种取代的噻吩、溴代噻吩和二氢噻吩（图3）。

图3. 底物范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了进一步验证该反应的实用性，作者进行了一系列的转化实验（图4）。利用（二氢）噻吩产物，能够得到一系列五元含硫杂环化合物，尤其是能方便快速地合成四芳基取代噻吩、药物DUP 697及其类似物。

图4.（二氢）噻吩类化合物的多样化转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

通过控制实验表明，反应中烯丙醇脱水形成的二烯为反应的中间体，该中间体和由DMSO与HBr作用生成的DMS，Br₂相作用，首先生成二氢噻吩，最后再氧化生成噻吩。在反应体系中检测到三甲基锍盐，说明DMSO上的甲基转化为溴甲烷离去。进一步的动力学研究也证实了二烯和二氢噻吩为反应的中间体。（图5）

图5. 控制实验和实验推测机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上，陈庆安课题组通过氧化还原发散性的策略成功地实现了噻吩、溴代噻吩和二氢噻吩的构建，并成功实现四芳基取代噻吩和药物DUP 697及其区域异构体的合成。该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者为中国科学院大连化学物理研究所博士生刘恒，通讯作者为大连化学物理研究所陈庆安研究员。上述研究工作得到了大连市优秀青年科学人才资助项目(2020RJ05)，国家自然科学基金资助项目(22071239, 21801239)支持。

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Redoxdivergent Construction of (Dihydro)thiophenes with DMSO

Heng Liu, Gu-Cheng He, Chao-Yang Zhao, Xiang-Xin Zhang, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu, Qing-An Chen 

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202109026

陈庆安研究员课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员、呼延成副研究员等10位工作人员和16位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组网站：http://www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm 

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。

自开展研究工作以来，先后在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章47篇，总引用次数为2856次，平均引用60余次（截止2021年9月）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

https://www.x-mol.com/groups/qachen