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NHC催化的水杨醛不对称官能团化

芳香基团广泛存在于天然产物、药物分子和聚合物材料中,芳香族化合物的选择性官能化反应一直是化学家们的研究热点,例如过渡金属催化的C(sp2)-H键活化和苄基的C(sp3)-H键活化是目前具有代表性的方法。除了过渡金属催化,有机分子催化在芳香族化合物的选择性官能化反应中也占有重要的地位,例如MacMillan等人发展的光氧化还原催化剂参与的自由基反应以及Melchiorre等人发展的胺介导的反应。氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene,NHC)是有机催化反应的一个研究热点,广泛用于活化醛、酯等底物,然而这些反应基本集中于使用非芳香族、非环状底物中的碳原子作为反应的活性位点。芳香醛到目前为止基本还局限在benzoin类型的反应中。2013年来自新加坡南洋理工大学池永贵(Yonggui Robin Chi)教授报道了NHC催化的吲哚醛类底物苄位的C(sp3)-H键活化,然而到目前为止简单的无杂原子取代的芳香醛(如苯甲醛)的活化仍然具有挑战性。


最近,池永贵教授与同事Hajime Hirao教授等人在Nature Communications 上报道了NHC催化的简单水杨醛类底物在氧化条件下的不对称官能团化反应,反应首先通过NHC诱导羟基发生远程活化/去芳构化得到中间体I,随后去质子得到o-QMs中间体,并在脲的参与下与三氟苯乙酮类底物发生不对称[4+2]反应(图1)。

图1. NHC催化活化模式。图片来源:Nat. Commun.


作者首先选择水杨醛1a和三氟苯乙酮2a作为模板底物对反应条件进行筛选。在催化剂C1C2的作用下,以中等到良好的产率得到产物3a,但产物的对映选择性很差。作者随后筛选了几种共催化剂,最后发现当使用脲A3作为共催化剂时,能以99%的核磁共振氢谱产率和94/6的对映选择性得到产物3a。作者尝试降低催化剂C2的负载量到5%,反应的产率(99%分离产率)和对映选择性(94/6 er)依然不受到影响。当作者尝试用THF作为反应溶剂时,虽然产率很高,但是产物的对映选择性大幅度下降(图2)。

图2. 条件筛选。图片来源:Nat. Commun.


在最佳条件下,作者首先固定三氟苯乙酮2a作为模板底物,考察水杨醛类底物苯环上的取代基对反应结果的影响。从结果可以看出,苯环取代基的位置和电性对反应影响很小,都能以优秀的产率(84-99%)和对映选择性(90/10-97/3)得到目标产物(3a-3p)(图3)。

图3. 水杨醛类底物的拓展。图片来源:Nat. Commun.


作者随后固定5-甲基水杨醛作为模板底物,考察三氟甲基酮类底物对反应的影响。从结果可以看出,当使用芳香三氟甲基酮作为底物时,变换苯环上取代基的电性及位置,反应均可以很好地兼容,都能以优秀的产率(94-99%)和对映选择性(93/7-98/2)得到目标产物3q-3x。芳香杂环取代的三氟甲基酮类底物也能以良好的产率(75%)和对映选择性(89/11)得到产物3y。令人感到欣喜的是,反应性较差的烷基取代的三氟甲基酮类底物也能很好地参与反应,以中等的产率和对映选择性得到产物3z3za(图4)。

图4. 三氟甲基酮类底物的拓展。图片来源:Nat. Commun.


为了研究反应的机理,作者进行了详细的理论计算。通过计算发现,当反应在无共催化剂脲参与时,环化反应分两步进行,第一步发生环化,第二步发生催化剂离去。此外通过计算发现,脲与o-Ms部分的氧形成氢键,而不是与三氟甲基酮的氧形成氢键(图5)。

图5. 机理研究。图片来源:Nat. Commun.


为了证明反应的实用性,作者还进行了反应的应用研究。首先对产物3b进行了克级规模的制备,从结果可以看出,催化剂的用量降低到1%,依然以优秀的产率(98%)和对映选择性(96/4)得到产物。此外,通过使用无机氧化剂二氧化锰,有机氧化剂DQ的量可以降低到10%(图6)。

图6. 应用研究。图片来源:Nat. Commun.


作者对合成的产物进行了体外生物活性研究。他们选择了能引起植物感染的细菌和真菌作为研究对象,从图7的初步结果可以看出,该类手性化合物具有明显的抗Eggplant VerticilliumPhytophthora infestans Fusarium oxysporum 活性(图7)。

图7. 产物活性研究。图片来源:Nat. Commun.


——总结——


池永贵教授与Hajime Hirao教授等人报道了NHC催化的芳香醛的活化反应,高效实现了水杨醛类底物酚羟基的不对称官能团化反应。共催化剂脲与NHC协同作用极大地提高了产物的对映选择性。此外,该反应放大到克级规模只需要1%的催化剂负载量,具有较好的应用前景。初步研究表明该类产物具有良好的抗细菌和真菌活性。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A reaction mode of carbene-catalysed aryl aldehyde activation and induced phenol OH functionalization

Nat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/ncomms15598


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