由sp2到sp3：上海有机所张新刚课题组JACS报道C-F键选择性活化新策略

含氟有机化合物在生命和材料科学等领域具有重要应用，与国民生活、人口健康和国家安全息息相关，具有不可替代的地位。因此，如何快速高效地合成含氟有机化合物成为了有机合成关注的一个焦点。选择性脱氟官能团化可以由廉价易得的多氟化合物得到其他方法难以合成的少氟化合物，并在基础理论和持久性多氟化合物的降解上具有重要研究价值，目前受到了有机化学家们越来越多的关注。但是由于C-F键的强键能，相应的非活化C(sp³)-F键在简单骨架上（如三氟甲基芳烃，ArCF₃）的直接官能团化反应却依然存在挑战，尤其是目前利用具有强大催化能力的过渡金属对非活化的三氟甲基C-F键进行直接官能团化的催化偶联反应一直都没有被实现，存在很大困难。

三氟甲基芳烃廉价易得，是制备药物化学中具有重要应用价值的二氟烷基芳烃（ArCF₂-FG）化合物的一种理想前体。总体上，对于三氟甲基芳烃的选择性C-F键活化目前可以通过三种不同的α,α-二氟苄基中间体实现：1）三氟甲基芳烃经双电子还原产生亲核性的α,α-二氟苄基负离子；2）强路易斯酸对三氟甲基芳烃选择性脱氟生成亲电性的α,α-二氟苄基正离子；3）三氟甲基芳烃经历单电子还原产生α,α-二氟苄基自由基。作者认为利用过渡金属对C-F键氧化加成实现三氟甲基芳烃C-F键活化是一种更具有发展潜力的策略。该策略不仅可以为C-F键活化提供新思路，促进新机制的发现，为选择性非活化C(sp³)-F键官能化提供新的机遇，而且还可以实现上述策略不易实现的在药物化学中具有重要应用价值的ArCF₂-Ar结构的合成。

但是这一策略的实现却存在很大挑战，具体如下：1）C-F键是与碳键合的化学键中的最强键，过渡金属对非活化三氟甲基中的C(sp³)-F键的氧化加成具有很高能垒，非常困难；2）反应生成的产物二氟烷基芳烃化合物中的C(sp³)-F键键解离能（BDE）弱于ArCF₃，从而导致产物会继续脱氟，形成过度脱氟副产物。仅有通过零价镍络合物实现了对三氟甲基C(sp³)-F键的选择性氧化加成，但是在后续的催化反应过程中三氟甲基却发生了完全脱氟氢化反应。为了克服这一挑战，中科院上海有机所张新刚（点击查看介绍）团队首次提出了利用可见光生成激发态的钯催化剂对C-F键进行选择性活化的概念（图1）：激发态的钯络合物通过单电子转移途径促进与C(sp³)-F键的氧化加成，并生成关键中间体α,α-二氟苄基钯络合物 [ArCF₂Pd(L_n)X]。该物种进而与芳基亲核试剂发生转金属，然后还原消除生成目标产物ArCF₂-Ar。

图1. 利用可见光生成激发态的钯催化剂对C-F键进行选择性活化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

底物普适性考察显示，带有不同取代基的芳基硼酸和三氟甲基芳烃均可以兼容该反应，并获得中等产率（图2）。三氟甲基芳烃的还原电势和取代基对其反应活性至关重要：还原电势介于-2.68 V到-2.27 V（vs Fc+/Fc in MeCN，图3）之间，并且芳环上没有吸电子共轭基团取代的三氟甲基芳烃1a，1k-1t具有良好的反应活性。

图2. 底物适应性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 底物还原电势（Ep vs Fc+/Fc in MeCN）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者通过系列实验对反应机理进行了研究。³¹P NMR谱对反应体系的研究表明反应过程中产生了两种零价钯物种Pd(Xantphos)₂ (A1)和 Pd(^tBu₂PhP)₂(A2) ，并且光照不会改变其状态（图4A）。光谱研究表明零价钯物种是反应体系中唯一对蓝光有响应的物种，并且激发态的零价钯物种可以与三氟甲基芳烃发生淬灭反应（图4B-E）。结合控制实验，作者推测A1可以吸收蓝光，是产生激发态催化剂的活性物种，而体系中的A2则可能充当了零价钯物种的“储藏室”，用来保证体系中活性催化物种的浓度，从而促进催化循环的顺利进行。最后自由基钟实验与EPR实验表明体系中存在二氟苄基自由基，说明激发态的零价钯物种与三氟甲基芳烃可能经历了单电子转移途径生成了相应的自由基（图4F）。

图4. 反应机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于以上研究，作者提出了激发态的零价钯经历单电子转移途径与C-F键发生氧化加成的历程（图5A）。而对于无反应活性的带有π-共轭体系的底物，作者推测配位性的杂原子可能与一价钯配位形成了稳定中间体II，其更倾向于发生电子回传回到基态而非碳氟键断裂（图5A）。在此基础上，作者提出了整个催化循环（图5B）：基态的零价钯络合物A经由蓝光照射生成激发态的零价钯物种，其与三氟甲基芳烃经历单电子转移途径发生C-F键断裂生成二氟苄基自由基III和一价钯C。C进一步捕获自由基III生成二氟苄基钯络合物D。D随后发生转金属和还原消除生成产物，并再生零价钯催化剂A。

图5. 推测的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

由于产物3与底物1有着相近的还原电势，会发生脱氟二聚形成副产物5，从而降低了反应效率。机理研究表明（图6），5的生成同样经历了单电子转移途径生成了自由基。该自由基进一步二聚生成了副产物5。为了进一步研究底物1a和3a碳氟键活化的选择性，我们进行了动力学实验。结果表明1a发生脱氟芳基化的速率是3a发生脱氟二聚速率的2.3倍。这一结果表明尽管1a和3a还原电势相近，但C-F键活化的选择性取决于整个催化循环。通过调控反应底物的浓度、配体、碱，以及反应底物的取代基和位阻等因素来调控催化循环中不同步骤的反应速率，从而解决体系中过度脱氟的问题。因此，即使1a和3a还原电势相近，也能通过不同反应参数的调控对过度脱氟进行有效的抑制。

图6. 过度脱氟产物5的生成机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上，第一作者为上海有机所的博士研究生罗运成。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和中国科学院先导专项（B类）的资助。

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Visible-Light-Induced Palladium-Catalyzed Selective Defluoroarylation of Trifluoromethylarenes with Arylboronic Acids

Yun-Cheng Luo, Fei-Fei Tong, Yanxia Zhang, Chun-Yang He, and Xingang Zhang*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07459

导师介绍

张新刚

https://www.x-mol.com/university/faculty/15617