张俊良团队JACS：时隔两周Sadphos又一力作—“Sadphos never makes you sad !”

张俊良教授设计开发的新型手性配体Sadphos（Sulfinamide Phosphine的简称）具有非C2对称性，刚柔并济，兼具多种不同软硬配位原子的特点，可以分别作为单膦配体、N,P-配体、P,S-配体、P,O-配体与多种过渡金属以及不同价态的金属采用灵活的配位模式，是一类具有自适应性的手性配体。在金、铜、钯、铱等过渡金属催化的不对称反应中展现出了非常优异的催化性能（Nat. Commun., 2021, 12, 4609，点击阅读详细）。

最近，复旦大学张俊良教授（点击查看介绍）课题组，首次报道了Pd/Sadphos催化的苯并三氮唑与1,3-二烯的不对称串联脱氮Heck/Tsuji−Trost 反应，相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.。

过渡金属催化的不对称脱氮环加成反应作为一类高效的方法应用于手性杂环化合物的构建 (图1a)。在这方面，Fokin最先报道了手性Rh催化的1,2,3-三唑与各种不饱和化合物的不对称称脱氮环加成反应。Murakami系统的研究了手性Ni/Box或Rh催化的1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三唑与各种不饱和化合物的不对称脱氮环加成反应。Davies、谭和刘、Houk和Garg也在这个领域做出了开创性的贡献。尽管苯并三唑的脱氮环加成反应已经取得了很大进展（在不同的条件和策略下开环方案：如热解、光解、过渡金属催化、自由基引发剂、光氧化还原催化、银盐协同活化稳定策略等 (图1b)）。然而，直到2019年，苯并三唑参与的脱氮环加成的不对称版本才首次被作者实现（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 11444−11448, VIP）。同时，手性六氢咔唑和吲哚啉骨架广泛存在于一系列生物活性的单萜吲哚生物碱结构中。因此作者设想利用钯催化的实现苯并三唑与环状1,3-共轭二烯的不对称串联脱氮Heck/Tsuji−Trost反应，快速构建光学活性的六氢咔唑类化合物 (图1 c)。

然而，此反应也会遇到一些挑战：（1）Heck反应而不是Heck/Tsusj−Trost反应可能发生；（2）环状1,3-二烯与非环1,3-二烯的产物的绝对构型的决定步区别在于前者在Heck插入步骤（图1c, I），后者是Tsuji−Trost亲核攻击步骤（图1c, II），这可能需要不同类型的手性配体；（3）如何高区域选择性、高对映选择性获得环加成产物，同时伴随着膦配体与重氮盐中间体之间的兼容性问题。

图1. 背景及本文研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者通过N1-Tf-BTA（1a）、1,3-环己二烯（2a）作为模板底物， Pd₂(dba)₃•CHCl₃作为钯源。作者利用他们小组发展的手性叔丁基亚磺酰胺膦配体（Sadphos）（图2），其在钯催化不对称反应中表现了良好性能。对Sadphos家族配体Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、TY-Phos、PC-Phos研究表明，最高能以91%产率，99% ee获得 (+)-3aa (Xu1)。进一步筛选表明PC-Phos (PC2) 能以80%产率，91% ee 获得ent-3aa，这表明改变了配体膦上的电性和母环骨架可以调节产物的绝对构型。而Xu-Phos (Xu2, Xu3, Xu4, Xu5) 对产物对映体选择性影响不大。此外，碘苯胺代替1a没有取得更好的效果 (详见SI)。

图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者考察了含不同官能团（R）的苯并三唑，如卤素 (F, Cl, Br)、供电子基团 (Me, OMe, ⁿBu) 或吸电子基团 (CO₂Me)；不同取代基（R¹）的1,3-共轭二烯，如各种取代（F, Cl Me, OMe, SMe, Ph)，1-萘基、3-苯并噻吩基、4-o-(亚甲基二氧基)苯基、5-苯并呋喃基、正丁基、硅醚衍生的1,3-环己二烯等都能很好的兼容。最后，1,3-环庚二烯和非末端1,3-二烯 (Z/E = 1.25:1) 表现出了较低的活性和中等的非对映选择性。

图3. 普适性考察（一）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

而非环状的1,3-二烯与环状二烯相比表现了较低的反应性。经过条件筛选 (详见SI)，PC3作为最优配体，不同类型的末端取代的1,3-二烯以及药物衍生的phytol、myrtenal、androstenedione作为二烯都能很好的兼容（图4）。

图4. 普适性考察（二）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了展示实用性，克级规模的制备也能稳定的获得目标产物，随后对其进行Pd/C氢化、m-CPBA选择性环氧化、臭氧氧化裂解，脱硅化反应进行产物衍生 (图4)。

图5. 产物转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

小结

张俊良团队开发了一种钯催化苯并三唑与（非）环1,3-二烯不对称串联脱氮Heck/Tsuji−Trost反应，高化学、高区域和高对映选择性的获得手性六氢咔唑和吲哚啉类化合物。有趣的是，只改变Sadphos配体膦上的电性和母环骨架，也能够获得一对对映异构体的环加成产物。该方法学的显著特点包括：效率高、操作简单、反应条件温和、无碱条件下高化学和高对映选择性。

该工作最近发表在J. Am. Chem. Soc. 上，研究工作主要由华东师范大学李银林硕士和复旦大学博士后张培超共同完成。感谢国家自然科学基金委面上项目（22031004, 21921003, 21702063）和上海市教育委员会(20212308)以及博士后面上基金（2019M661420）的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Asymmetric Tandem Denitrogenative Heck/Tsuji−Trost of Benzotriazoles with 1,3-Dienes

Yin-Lin Li,§ Pei-Chao Zhang,§ Hai-Hong Wu, and Junliang Zhang*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07212

张俊良教授简介

张俊良，复旦大学有机化学教授，博士生导师，2014年获国家自然科学基金委杰出青年科学基金。独立工作以来，以多官能团化合物的化学反应为中心，致力于新型手性催化剂（Sadphos家族）的开发，催化剂新的活性研究，及其在新反应中的应用。相关成果在Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际知名杂志上发表文章200余篇。

导师介绍

张俊良教授

www.x-mol.com/groups/junliangzhang/people/2419